Nature Immunology：卢伟强/刘明耀团队发现肿瘤免疫新机制，并找到潜在治疗药物

生命科学前沿 · 公众号 · · 2025-02-07 07:39

正文

以抗 PD-1/PD-L1 单抗为代表的癌症免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局，然而，这些免疫疗法只对部分癌症患者有效。例如，结直肠癌患者通常无法从免疫疗法获得持久的临床益处，这提示了我们，人体内还存在着其他免疫抑制机制。

2025 年 2 月 4 日，华东师范大学生命科学学院 卢伟强 研究员和刘明耀教授团队合作，在 Nature Immunology 期刊发表了题为： The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer 的研究论文。

该研究揭示了由 HCAR1 驱动的 CCR2 阳性的多形核髓源性抑制细胞 （CCR2 ⁺ PMN-MDSC）的募集是一种免疫抑制新机制，而已上市的高血压治疗药物 利血平 能够阻断 HCAR1 驱动的免疫抑制作用，增强抗肿瘤免疫反应，克服对 PD-1 抗体治疗的耐药性。

在这项最新研究中，研究团队发现，乳酸受体 HCAR1 信号通路的激活诱导了结直肠肿瘤细胞中趋化因子 CCL2 和 CCL7 的表达，从而导致免疫抑制性的 CCR2 ⁺ 多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）向肿瘤微环境募集。

在患有结直肠肿瘤的小鼠中敲除 Hcar1 基因，显著降低了肿瘤浸润的 CCR2 ⁺ PMN-MDSC 的数量，增强了 CD8 ⁺ T 细胞的活化，从而减轻了肿瘤负荷。

进一步地，研究团队在结直肠癌及其他癌症患者的肿瘤样本中检测到了免疫抑制性的 CCR2 ⁺ PMN-MDSC 的存在。

目前，还没有 HCAR1 的小分子拮抗剂，研究团队利用基于结构的虚拟筛选和 GPCR 功能测试体系，发现已获得美国 FDA 批准上市的高血压治疗药物 利血平 能够抑制乳酸介导的 HCAR1 激活，降低肿瘤细胞中 CCL2 和 CCL7 的表达，阻碍 CCR2 ⁺ PMN-MDSC 的募集，增强 CD8 ⁺ T 细胞依赖性抗肿瘤免疫，并使对免疫疗法耐药的结直肠肿瘤小鼠对 PD-1 抗体 治疗敏感。

总的来说，该研究揭示了由 HCAR1 驱动的 CCR2 阳性的多形核髓源性抑制细胞 （CCR2 ⁺ PMN-MDSC）的募集是一种免疫抑制新机制，而已上市的高血压治疗药物 利血平 能够阻断 HCAR1 驱动的免疫抑制作用，增强抗肿瘤免疫反应，克服对 PD-1 抗体治疗的耐药性。

论文链接： https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5

来源：生物世界