温州大学陈久喜/吕宁宁课题组：FeCl3介导的经由HAT/XAT历程非活化烯烃Markovnikov氢氯化反应

FeCl ₃ 介导的经由HAT/XAT历程非活化烯烃的Markovnikov氢氯化反应

有机卤化物是一类非常重要的结构骨架，广泛存在于天然产物、药物及生物活性分子中。此外，它还是一类重要的合成砌块，可通过亲核取代、偶联及自由基转化实现结构复杂、高附加值的有机结构骨架制备。与传统的亲核取代、惰性C-H键的氯化以及烯基氯的氢化还原相比，廉价易得的烯烃底物的氢氯化反应是制备烷基卤化物更为高效的合成策略。然而，现有的烯烃氢氯化反应大都涉及强腐蚀性HCl的使用，导致反应条件较为苛刻且官能团的耐受性较差。

近年来，金属氢化学为烯烃的官能团转化提供了高效的合成途径。基于此，Sigman、Carreira、Boger课题组相继发展了烯烃的氢氯化反应新方法（图 1）。然而，在这类转化中需要使用昂贵的金属催化剂或结构复杂的催化剂，烯烃底物也较为局限，且氯源大都涉及大分子有机化合物。考虑到铁是地球上第二丰富的金属，具有成本低廉、低毒性和生物相容的特性，在此吕宁宁课题组以氯化铁为氯源，成功报道了铁促进的非活化烯烃经由HAT/XAT历程的Markovnikov氢氯化反应，值得注意的是该反应同样可实现非活化烯烃的氢溴化转化（图 1）。

图1. 金属氢物种促进的非活化烯烃氢氯化反应的研究进展（来源： Org. Lett. ）

通过对氢源、氯源以及溶剂等参数的筛选，作者确定了该转化的最佳反应条件为：以FeCl ₃ 为氯源，PhSiH ₃ 为氢源、DMSO为反应溶剂，40℃氧气条件下反应3 h，可以优异的收率获得相应的氢氯化产物。控制实验表明FeCl ₃ 对该转化具有至关重要的作用，其它常见的氯源对该转化均不起作用。

图2. FeH-促进的非活化烯烃氢氯化反应的底物拓展（来源： Org. Lett. ）

基于所建立的最佳反应条件，作者考察了非活化烯烃底物的适用范围和官能团兼容性（图2）。实验结果表明在苯环邻、间、对位上带有不同取代基的 β , γ -烯基酰胺底物均展示出良好的耐受性，可以60−95%的产率生成氢氯化产物（ 2b−2u ）。值得指出的是，强吸电子基如乙酰基、乙酰氧基和三氟甲基均能很好地被兼容（ 2j−2l ）。1-萘基、2-萘基、二苯并呋喃基以及吡啶基等杂环取代的 β , γ -烯基酰胺也能很好地发生氢氯化反应（ 2v−2y ）。此外，直链烷基、环烷基和 α -甲基吡啶取代的 β , γ -烯基酰胺可以良好的产率获得烷基氯产物（ 2z−2zb ）。含有手性氨基酸和苄胺片段的 β , γ -烯基酰胺也表现出优异的反应活性，分别以98%（ dr = 1:1）和88%（ dr = 1:1）的收率获得目标产物（ 2zc−2zd ）。 γ , δ -和 δ , ε -的非活化烯基酰胺底物均可顺利地参与反应，生成 γ -氯代酰胺和 δ -氯代酰胺衍生物（ 2zg−2zh ）。值得注意的是，该反应可进一步应用于 α , β 位上带有取代基的非活化烯基酰胺底物（ 2zi−2zl ）。此外，非活化的内烯基酰胺底物也能顺利地发生该氢氯化反应（ 2zm−2zn ）。最后，烯基胺和烯基酯底物也可以良好至优异收率获得相应烷基氯产物（ 2zo−2zp ），以及简单的取代苯乙烯、苯丙烯和苯丁烯作为反应底物时，也能生成相应的烷基氯产物（ 2zq−2zs ）。

令人高兴的是，除了氢氯化反应外，通过对反应条件的调整，当以溴化铁作为卤源时，可以中等的收率成功制备出烷基溴产物（图3）。