基于PI3K\/Akt信号通路探讨中医药治疗冠心病的研究进展

冠心病（ coronary heart disease ， CHD ）是一种慢性疾病，是由动脉粥样硬化（ atherosclerosis ， AS ）引起的，造成 心肌缺血 、缺氧或坏死而导致的心脏病。 2011 年，据世界卫生组织（ WHO ）报道，有 7.3 亿人死于 CHD ，预计到 2030 年全球有 23.3 亿人死于 CHD ^[1] 。发展中国家 CHD 的发病率增长更为迅速 ^[2] 。 CHD 死亡率在 2002 — 2014 年呈上升态势。 2014 年中国城市 CHD 的死亡率为 107.5/10 万，农村为 105.37/10 万 ^[3] 。因此，急需有效的治疗方法减轻 CHD 带来的影响。

磷酯酰肌醇 -3 激酶 / 蛋白激酶 B （ phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B ， PI3K/Akt ）信号通路在调控心肌细胞存活和功能方面起着重要作用 ^[4] 。研究显示 PI3K/Akt 信号通路可通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞凋亡等影响 AS 病变的发生发展 ^[5-7] 。可见， PI3K/Akt 信号通路在 CHD 的发生发展过程中发挥着重要作用。中医药在治疗 CHD 上具有独特的优势和特色，本文以 PI3K/Akt 信号通路为切入点，进而探讨中医药治疗 CHD 的机制。

1 PI3K/Akt 信号通路

1.1 PI3K

PI3K 是通过其磷酸化磷酸肌醇 3′-OH 的能力定义的脂质激酶家族的重要成员，根据脂质底物的特 异性和同源性可以分为 I 、 II 、 III 3 种亚型 ^[8] 。 PI3K I 型研究最为广泛， I 型分为 IA 和 IB 2 种， IA 是由调节亚基 P85 和催化亚基 P110 构成的异源二聚体，调节亚基 P85 含有 SH2 和 SH3 2 个结构域， SH2 结构域与磷酸化的酪氨酸残基相互作用，可使 PI3K 激活，也可以直接与 P110 结合，激活 PI3K ^[9] 。活化的 PI3K 可将 Ptd Ins (4,5) P2 （ PIP2 ，磷脂酰肌醇 2 磷酸）转化为第 2 信使 Ptd Ins (3,4,5) P3 （ PIP3 ，磷脂酰肌醇 3 磷酸），从而调节包括细胞存活、增殖和分化等多种细胞内活动。

1.2 Akt

蛋白激酶 B （ protein kinaseB ， PKB ）又称 Akt ，是丝 / 苏氨酸蛋白激酶的一种，在葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖和转录中具有关键作用。 Akt 有 3 种亚型，分别是 Akt1 、 Akt2 、 Akt3 ，它们具有高度的同源性，但是有 3 个不同的基因进行编码，在各种组织中广泛表达 ^[10] 。 Akt 是 PI3K 信号通路下游的 1 个重要靶点蛋白， PIP3 将 Akt 聚集到细胞膜，而不能直接使 Akt 磷酸化，需要和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 -1 （ phosphoinositidedependen tkinase-1 ， PDK1 ）结合，最终 PDK1 将 Akt 蛋白的 Thr308 磷酸化； PDK2 将 Akt 蛋白的 Ser473 磷酸化，从而促使 Akt 完全激活。活化的 Akt 通过磷酸化作用，可调控下游多个靶蛋白促凋亡分子 Bcl-2/Bcl-xL 相关的死亡启动因子（ Bcl-2/Bcl-xL associateddeath promoter ， Bad ）、内皮型一氧化氮合酶（ endothelial nitric oxidesynthase ， eNOS ）、半胱天冬酶 -9 （ caspase-9 ）、雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin ， mTOR ）、 Bax 和 Bcl-2 等，进而调节细胞的增殖、凋亡、分化以及迁移等 ^[11] 。

2 PI3K/Akt 信号通路在 CHD 中的表达

作为细胞内重要的信号通路， PI3K/Akt 信号通路的活化可以介导多种生物学效应，它通过调节心肌细胞凋亡、血管再生进而影响其在心血管系统的表达。

2.1 PI3K/Akt 信号通路调节血管内皮的生成

内皮细胞（ endothelial cells ， ECs ）生长迅速并参与血管的生成，包括新生血管的形成和维持内膜层的完整性 ^[12] 。 ECs 的增殖在血管生成中起重要作用， ECs 合成一氧化氮（ NO ），参与多条信号通路，从而调节内皮功能。 NO 作为血管性疾病的重要调节剂，具有促进内皮再生、血管舒张、血小板黏附等作用。许多血管保护剂通过产生 NO 进而改善 AS 。 eNOS 可以催化 NO 的生成。氧化应激会导致 eNOS 解耦联，还可以促进 AS 形成，因此， NO 可以作为治疗 AS 的药理学靶点 ^[13] 。内皮生长因子（ vascularendothelial growth factor ， VEGF ）介导调节 ECs 迁移和血管的生成， Akt 在此过程中起着至关重要的作用。在心血管系统中，活化的 Akt 可使 eNOS 磷酸化，促进内源性 NO 的产生、核糖体蛋白 S6 激酶（ ribosomal S6kinase ， RSK ）的激活和糖原合酶激酶 -3β （ glycogensynthase kinase-3β ， GSK-3β ）的磷酸化，从而在血管重塑中起重要作用 ^[14] 。

2.2 PI3K/Akt 信号通路调节细胞凋亡及自噬

细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，受促细胞凋亡和抗细胞凋亡蛋白的调节。而 PI3K/Akt 信号通路是重要的凋亡通路， Akt 可以抑制凋亡因子，进而抑制细胞凋亡。其主要机制包括：（ l ）磷酸化的 Akt 可以诱导 Bad 磷酸化。当 Bad 被磷酸化后，与细胞质的抗凋亡蛋白 14-3-3 分子结合，使 Bcl-2 从 Bcl-2/Bad 复合物中解除从而产生抗凋亡效应；（ 2 ）促凋亡基因转录的叉头转录因子（ forkheadtran- scriptionfactor ）位于细胞核内， Akt 可以直接磷酸化 3 个经典的叉头转录因子： AFX 、 FKHR 、 FKHRLI 的部分序列，从而抑制细胞凋亡；（ 3 ）细胞色素 C 从线粒体膜间隙的释放，发生在凋亡细胞死亡的早期阶段，激活的 Akt 阻止细胞色素 C 释放入细胞质，进而抑制细胞凋亡；（ 4 ） caspase 家族是细胞凋亡的效应器和启动者， caspase-9 可以被 Akt 磷酸化，使其失去活性从而抑制细胞凋亡；（ 5 ） Akt 还可以通过激活核转录因子 -κB （ nuclear factor κB ， NF-κB ），使其进入细胞核，转录抗凋亡基因，进而促进抗凋亡通路的激活 ^[15-17] 。

2.3 PI3K/Akt 信号通路调节代谢

CHD 的发病与糖代谢、能量代谢、脂肪代谢密切相关 ^[18-19] ，而 PI3K/Akt 信号通路具有多种生物学作用，除上述血管重塑和细胞自噬的生理功能外，还可以调节代谢，进而影响 CHD 的发生和发展。

过氧化物酶体增殖物激活受体（ peroxisomeproliferator-activated receptors ， PPARs ）是一类由配体激活的核转录因子，在脂代谢、糖代谢和能量代谢中起重要作用 ^[19-20] 。 PPARs 可以激活