JCO | ATEMPT研究5年随访结果：T-DM1在I 期HER2阳性乳腺癌中显示良好疗效，或为TH的替代方案

Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者的复发率为5%-30%。APT 研究发现，对于小淋巴结阴性 HER2 阳性肿瘤患者，紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗（ TH 方案 ）12周与91.3%的10年无浸润性疾病生存 (iDFS) 相关，成为国际指南的推荐，并在全球范围内得到广泛应用。尽管 TH 的毒性低于曲妥珠单抗联合多药化疗方案，但依然与可能影响生活质量的不良事件相关，包括疲乏、中性粒细胞减少、周围神经病变和脱发。因此，优化辅助治疗仍然是一个需要积极关注的领域。

T-DM1 目前已被批准用于●接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；●接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的 HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。并且在转移环境中，与曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗相比，显示出相似的疗效和更低的毒性。

ATEMPT研究旨在评估T-DM1作为辅助治疗药物在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者中的长期疗效，并识别关键的预后预测指标。

ATEMPT 是一项多中心、随机、Ⅱ期试验，旨在评估为期1年的 T-DM1 辅助治疗的疗效，并与 TH 比较在中心确诊的Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者中临床相关毒性的发生率。纳入标准为病理学Ⅰ期（N0或N1mi）HER2 阳性浸润性乳腺癌患者；患者左心室射血分数要求为≥50%；美国东部肿瘤协作组体能状态≤1；最近一次乳腺手术后90天内；既往无浸润性乳腺癌病史。

共纳入187例（37.6%）中心确诊的Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者，按3：1随机接受辅助 T-DM1 或 TH 方案治疗1年。

图1 患者纳入流程

共同主要终点为 T-DM1 与 TH 方案组的临床相关毒性发生率和 T-DM1 治疗组患者的 iDFS 。次要终点是 无复发间期（RFI） ，相关分析包括 HER2DX 基因组工具、HER2 异质性的多组学评价和血小板减少的预测因素。

中位随访5.8年后， T-DM1 组 观察到11例 iDFS 事件，5年 iDFS 率为97.0%。5年 RFI  率为98.3%，5年总生存（OS）率为97.8%，5年乳腺癌特异性生存（BCSS）率为99.4%。

图2 T-DM1 组在（A）iDFS、（B）RFI、（C）OS 和（D）BCSS 方面的生存结局

进行事后分析以评估不同临床特征患者亚组中 T-DM1 的结局 。无论肿瘤大小和激素受体状态如何，T-DM1 治疗患者的生存结局相当。肿瘤 < 1 cm 患者的5年 iDFS 率为98.7%，肿瘤≥1 cm 的患者为95.6%。激素受体阳性肿瘤患者的5年 iDFS 率为96.8%，激素受体阴性肿瘤患者的5年 iDFS 率为97.6%。在中心确诊为 HER2 免疫组化 (IHC)3+疾病（n=277，5年iDFS 96.9%）和IHC≤2+疾病（n = 97，5年iDFS 96.7%）的 T-DM1 治疗患者中也观察到相似的生存结局。也观察到相似的 RFI 结果。在接受T-DM1 治疗<6个月的患者 (n =37，9.7%) 中，5年 iDFS 率为96.8%，5年 RFI 为100%，而在接受T-DM1≥6个月的患者 (n=343，90.3%) 中，5年 iDFS 率为97.0%，5年 RFI 率为98.1%。

图3 按肿瘤大小 (A.iDFS)、激素受体状态 (B.iDFS)、HER2 IHC评分 (C.iDFS; D.RFI)、T-DM1治疗时间大于或 < 26周 (E.iDFS；F.RFI) 列出的 T-DM1 组患者的生存结局

尽管该研究没有足够的把握度来评价 TH 的疗效，但在 TH 组中共观察到9例 iDFS 事件，仅2例为远处复发。TH 组的5年 iDFS 率为91.1%。5年 RFI 率为93.2%，5年 OS 率为97.9%，5年 BCSS 率为99.0%。

图4 TH 组在iDFS (A)、RFI (B)、OS (C) 和 BCSS(D) 方面的生存结局

尽管降级方案观察到良好的长期结果，但在 APT 和 ATEMPT 研究中仍观察到少量复发，并与肿瘤大小、HER2 IHC 评分和激素受体状态无关。鉴于仅凭标准的临床病理特征无法识别高危肿瘤，本研究采用了多组学分析，对 ATEMPT 研究中的187例（37.6%）患者（147例接受 T-DM1，40例接受 TH）进行了标准化的 HER2DX 基因组测试 。研究发现，与 HER2DX 高危患者相比，HER2DX 低危患者的5年 RFI 率更高（98.1%vs 81.8%,风险比 [HR] ,0.10,P =0.01）和更好的5年 iDFS（96.3%vs 81.8%，HR，0.20，P =0.047）。