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【有机】光/钴协同催化实现1,1-二取代联烯与非极化环丁烯的不对称还原偶联

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-02 08:11

正文

手性环丁烷结构不仅广泛存在于天然产物和药物分子中，同时在有机合成中也被作为重要的合成中间体。目前催化不对称合成手性环丁烷化合物的方法主要包括：[2+2]环加成反应、环化反应以及多步扩环或缩环反应，但这些方法往往局限于特定的底物结构，普适性较窄。因此，近年来，直接在四元环上催化不对称官能团化反应的发展为手性环丁烷的合成提供了一种新的思路，而相比于环丁烷不对称C-H键直接官能团化，环丁烯催化不对称官能团化策略可以从简单易得的起始原料出发，经过一组单一的转化，将多种官能团直接引入到四元环骨架上。目前，已经报道了Rh催化的不对称氢芳基化和氢酰基化、Cu催化的不对称硼氢化和氢胺化、Pt催化的不对称双硼化、以及Pd催化的不对称氢芳基化、1,2-芳基化和1,3-芳基化。

图1. 背景介绍

近日， 中国科学院上海有机化学研究所孟繁柯 课题组 利用光/钴协同催化，实现了非极化环丁烯的不对称氢烯基化反应。 此前，该课题组已经实现了环丙醇、炔烃、烯丙基三氟硼酸钾与非极化环丁烯的分子间不对称碳-碳键偶联反应。而关于环丁烯与联烯的还原偶联反应目前尚无报道。其中存在的挑战主要包括：（1）联烯较低的LUMO导致其与金属优先配位，如何化学选择性地抑制其自聚；（2）如何精准控制反应的区域及对映选择性。另外，此前报道的方法多是通过共轭加成或碳金属化的方式实现的，于是，作者设想能否基于氧化环化的策略并结合手性双膦配体和钴催化来调控反应的化学、区域以及对映选择性。

图2. 反应设计

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察，反应对于1,1-二取代联烯（一级烷基-芳基以及一级烷基-三级烷基）能够以几乎专一的区域和立体选择性得到手性环丁烷。反应可以兼容给电子取代基、吸电子取代基、卤素取代基以及各种官能化。对于环丁烯部分，反应可以兼容芳环、各种烷基取代以及未保护的马来酰亚胺结构片段。

图3. 底物范围

为了进一步验证该反应的实用性。作者通过三步反应将马来酰亚胺部分转化为相应的二醇，得到的二醇可以进行后续的各种官能团化；使用铱催化剂实现了四取代烯烃的非对映选择性氢化；LAH还原羰基得到对映选择性保持的四氢吡咯环。

图4. 官能团转化

氘代实验表明氧化环化过程发生在联烯的端位，并且C-Co键的质子化是立体化学保持的，没有经历 β -H消除过程。平行动力学实验表明C-Co键的质子化可能是反应的决速步，竞争动力学实验表明C-Co键的质子化是不可逆的。接着，作者与 华中师范大学张之涵 教授合作对氧化环化过程进行了密度泛函理论（DFT）计算，进一步加深了对反应机理的理解以及选择性控制的来源。

图5. 机理实验和理论计算

基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理：4CzIPN受光照激发后，被单电子还原为4CzIP N ^•– 。4CzIP N ^•– 能够将Co(II)络合物 I 还原为Co(I)物种 II 。随后1,1-二取代联烯和环丁烯与Co中心配位，并发生区域选择性的氧化环化过程，形成钴杂五元环中间体 IV 。之后，C-Co(III)键经历立体化学保持的质子化过程得到目标产物。机理实验表明未观察到钴杂五元环 IV 可能的 β -H消除过程（ IV → VI ）。最后，Co(III)络合物 V 发生单电子还原再生Co(II)前体 I 完成催化循环。

图6. 可能的反应机理

本文利用光/钴协同催化实现了联烯与非极化环丁烯的不对称还原偶联反应，首次基于氧化环化过程，实现 C(sp ³ )-C(sp ² ) 键的构建，并以高化学、区域以及立体选择性地制备了一系列含四取代烯烃的环丁烷化合物，为手性环丁烷的合成提供了一种简便的方法。这一成果近期发表在 Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是上海有机所硕士研究生 武强辉 。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Photoredox/Cobalt-Catalyzed Chemo-, Regio-, Diastereo- and Enantioselective Reductive Coupling of 1,1-Disubstituted Allenes and Cyclobutenes

Qianghui Wu, Zhihan Zhang, Qinglei Chong* and Fanke Meng*

Angew. Chem. Int. Ed ., 2024 , DOI: 10.1002/anie.202416524

导师介绍

孟繁柯

2006.9－2010.6 北京大学化学与分子工程学院，理学学士，导师：杨震教授、陈家华副教授

【有机】光/钴协同催化实现1,1-二取代联烯与非极化环丁烯的不对称还原偶联

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