《转》访田文志博士：深耕免疫学30年丨畅谈癌症“终结者”

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在刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，多份关于免疫疗法的数据报告展现了免疫治疗在攻克肿瘤上所取得的优异成绩。 目前，许多业内资深人士相信免疫疗法是攻克癌症的关键，并会从根本上改变肿瘤临床治疗的方式。曾有专家预言：癌症的“终结者”一定是免疫治疗。转化医学网有幸邀请到具有多年抗体药物研发经验的田文志博士，为我们分享他在免疫疗法上的一些见解。

免疫治疗的种类和特点

自从第一个肿瘤免疫治疗药物Yervoy于2011年获批上市以来，至今已经有6个针对免疫检查点的抗体药物获批， 其中1个针对CTLA-4 (Yervoy)，2个针对PD-1 (Opdivo, Keytruda)，3个针对PD-L1 (Tecentriq, Bavencio, Imfinzi)。 所有这些药物都有一个共同特点，即都是针对T淋巴细胞来设计的。但就抗体种类及药物学机理而言，这几种抗体又各有不同， Yervoy是人IgG1，主要通过Fc介导的效应功能去除调节性T细胞（Treg），从而增加效应T细胞（Teff）与调节性T细胞（Treg）的比率（Teff/Treg）；Opdivo及Keytruda是人IgG4，基本没有Fc介导的效应功能，主要通过封闭PD-1表位而被动激活T细胞；Tecentriq，Bavencio及Imfinzi都是人IgG1，但Tecentriq及Imfinzi的Fc效应功能被人为地去除了，只是通过封闭PD-L1的表位而被动激活T细胞；Bavencio则保留了Fc效应功能，除了可以封闭PD-L1的表位以外，还可以通过ADCC效应而消灭PD-L1阳性肿瘤细胞，所以预期该抗体药物应该具有更好的疗效。

与其他疗法相比，免疫治疗的独到之处

癌症的发生发展是一个比较复杂的“系统工程”，癌细胞“绝顶聪明”，在早期阶段非常隐蔽，斗不过免疫细胞的话就“潜伏下来”，耐心等待时机，一旦机体的免疫状况出现问题（比如过度劳累、长期睡眠不好等），就开始肆虐，从而一发不可收拾。

所以针对癌症的治疗，最有效的方法还是早期发现，在没有出现转移时进行手术切除并结合维持治疗。 一旦到了中晚期，则只有通过免疫治疗才能获得较好的疗效。

与通常的化疗相比，免疫治疗主要是通过调动患者的免疫功能来发挥治疗作用，针对性比较强，所以相对的副作用也比较小，而且一旦有效，疗效持续的时间会比较长。 比如，经过Yervoy治疗的黑素瘤患者，虽然从体有效率偏低（只有15-20%），但在出现疗效的患者中，可以存活长达十年而没有复发。 当然，由于癌症的复杂性，单纯的免疫治疗也不能解决所有问题，未来的方向应该是综合治疗，即免疫治疗联合靶向治疗、化疗、及放疗等手段。 从理论上来讲， 靶向治疗可以抑制癌细胞的生长，放化疗则可以促使肿瘤抗原的释放，而免疫治疗则可以长久的监视并消灭癌细胞。

免疫细胞治疗需要克服的难题

在所有的免疫治疗手段中，免疫细胞治疗应该是最直接、最有效的治疗手段，因为当输入到人体内以后，可直接攻击癌细胞。针对免疫检查点的抗体药物最终也是通过激活免疫细胞来发挥治疗作用。

到目前为止，全球还没有一个免疫细胞治疗物获批上市，进展最快的是美国的Kite公司及诺华公司，产品均是针对CD19靶点的CAR-T细胞，用于治疗B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤。 前者的产品名字是Axicabtagene Ciloleucel，后者的产品名字是Tisagenlecleucel-T，两家公司均已向美国FDA递交上市申请。

免疫细胞治疗的最大难题有以下几个： 1）个体化治疗，成本很高；2）对实体瘤疗效有限；3）保存困难，可及性差。 鉴于这些难题的存在，目前只有血癌适于免疫细胞治疗。

国内肿瘤免疫治疗的发展现状

国内新药研发日新月异，但与发达国家（尤其是美国）相比，行业整体水平还落后至少10-15年。 尤其是新靶点的开发研究，我国几乎很难有突破，都是针对国外验证的靶点进行新药开发。从开发进度而言，由于人才、技术的限制，尤其是临床研究技术的相对落后，大大制约了新药研发的整体进程。

从药物的开发过程而言，我国行业整体水平处于 “中间大两头小” 的局面，经过最近十年生物类似药研发的积淀，我国在工艺研究领域已经相对比较成熟，但早期的研发及后期的临床研究都比较落后，这两个领域还得需要3-5年的时间来改善。

免疫治疗已经经过了实践证明，将会是未来肿瘤治疗的主要发展方向。 但目前获批的免疫治疗药物整体有效率偏低，未来将会通过各种技术手段来提高有效率，比如通过患者生物标记物的筛查进行针对治疗，通过双靶点甚至多把点特异性抗体的研发来， 通过与其它治疗手段进行联合等。

如何实现免疫疗法与其他疗法的配合

我上面已经提到，癌症是一个很复杂的疾病，尤其是实体瘤（比如肺癌、胃癌、大肠癌等），肿瘤微环境是一个相对独立的“世界”，是自己的“小王国”，所以单一的治疗手段是不够的。从原理上而言，一方面要想办法抑制癌细胞的生长（比如靶向治疗），另一方面要让癌细胞的肿瘤抗原得以释放（比如化疗、放疗等），在此基础之上再激活免疫细胞。这样的联合治疗应该是最有效的。然而当与不同方法配合时，要考虑到相互影响，比如化疗药物有可能对免疫细胞具有毒性，应该考虑不同的时间点进行联合。

我有一位朋友，他母亲是晚期肺癌患者，经过前期的化疗及靶向治疗以后稳定了两年，然后出现了对现有治疗药物的耐受，此时我建议进行PD-1抗体治疗，同时结合放疗，用射波刀将肺部及身体其它部位的转移灶进行“定点清除”，效果很好，目前状况很稳定。

关于CAR-T疗法的见解

我本人对CAR-T疗法一直抱有很大信心，因为目前已报道的研究结果的确令人振奋。不过还是存在许多问题有待克服，比如脱靶效应、难以进入到实体瘤组织中、进入到实体瘤组织中的有限数量的CAR-T细胞容易被肿瘤微环境中的PD-L1所抑制等。所以在未来的研究中，应该从这些方面着手，提高CAR-T细胞的特异性识别，促进CAR-T细胞进入到实体瘤组织中并能有效增殖，同时配合针对免疫检查点的抗体，促使肿瘤微环境有利于CAR-T细胞发挥治疗作用。

FDA首次批准不区分肿瘤来源抗癌疗法Keytruda的意义

我看到了这个消息，我认为这是一个具有划时代意义的事件。这是到目前为止唯一一个不按照具体适应症获批的抗体类药物。这一事件具有以下几方面的意义：1）充分体现了FDA的专业素养及胆略；2）开拓了对癌症治疗的认识，即不再限制癌症的种类，只要患者缺乏错配修复功能，都可以用Keytruda进行治疗；3）对癌症特定生物标记物（MMR）的筛查提出了明确要求，促使医院必须具备相应的筛查技术；4）对其它免疫治疗抗体药物具有指导意义。

宜明昂科在 免疫疗法 中的推动作用

我们公司刚刚成立还不到两年，还处于药物研发的早期阶段。然而由于我本人的坚持，我们始终着眼于创新药物研发，产品线多属于双靶点特异性抗体类药物，同时也有免疫细胞治疗产品。我们的目标是：通过对肿瘤生物学及免疫学的深刻理解，设计研发具有独特药效的免疫治疗产品，每一个产品都将具有自主知识产权。近两年的发展，已使得我们公司在行业内初具认知度，我希望通过我们的不懈努力，可以把我们的产品尽快、尽早地获批上市，从而造福于广大癌症患者朋友。