《自然》子刊：新型CAR-T细胞，对抗多种常见血液肿瘤

▎药明康德内容团队编辑

德国亥姆霍兹联合会MDC分子医学中心（The Max Delbrueck Center）的研究团队近期开发出一种新的CAR-T细胞疗法。根据他们发表在《自然》旗下子刊 Nature Communications 上的研究论文，新型CAR-T细胞在癌细胞和动物模型中获得了令人鼓舞的实验结果， 有望为成年人常见的两种血液肿瘤，滤泡性淋巴瘤（follicular lymphomas，FL）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）提供新疗法 。

CAR-T细胞是一种 “升级”的免疫细胞，可以 增强免疫系统的抗癌能力 。为了制造CAR-T细胞， 研究人员会先从癌症患者身上取出少量免疫细胞，给T细胞配备一种实验室设计的特殊“天线”，也就是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）。 这种天线能识别癌细胞表面的某些蛋白，有了它们，T细胞能捕获大量的癌细胞并将其摧毁。 在把CAR-T细胞注射回患者的体内后，理想情况下，它们能在体内巡逻数周、数月甚至数年，针对性地攻击癌细胞，并防止肿瘤复发。

图片来源：123RF

目前为止，CAR-T细胞上的天线主要是针对B细胞表面的蛋白质CD19 ，这种CAR-T细胞在治疗常规疗法无效的B细胞淋巴瘤患者中取得了惊人的效果。不过，靶向CD19的CAR-T细胞也并非万能，可能会因为CD19抗原损失或下调而失效。

在这项研究中，Uta Höpken博士领衔的研究小组开发了 一种新的CAR，针对的是B细胞归巢蛋白CXCR5 。

CXCR5是一种受体，能够帮助成熟的B细胞从骨髓（产生B细胞的地方）移动到免疫器官，如淋巴结和脾脏。研究作者之一、博士生Janina Pfeilschifter说：“所有成熟的B细胞，表面都携带这种受体，包括恶性B细胞。所以我们认为它可能非常适合检测B细胞肿瘤，从而使针对CXCR5的CAR-T细胞能够攻击癌细胞”。

而且， 来自血管、肠道和大脑的 其他各种细胞 表面并不携带CXCR5受体 ，因此在体外培养实验中，它们没有被靶向CXCR5的CAR-T细胞攻击。 “ 这可以防止在治疗的过程中意外损伤其它器官 。 ”研究人员解释。

▲ 抗CXCR5的CAR-T细胞（绿色）正在攻击淋巴瘤细胞（红色）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Hoepken/Rehm Labs, MDC）

相比经典的CD19，靶向CXCR5的CAR-T细胞在治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病上可能额外有优势。 因为这两类血液肿瘤不仅涉及到了B细胞，还涉及到了滤泡辅助性T细胞（Tfh），而它们的表面也携带了CXCR5 。

当研究人员将来自患者的肿瘤细胞与靶向CXCR5的CAR-T细胞一起放入培养皿中， 48小时后几乎所有的恶性B细胞和Tfh细胞都被消灭 。

研究小组进一步在两种小鼠模型中检验了新型CAR-T细胞的效果。动物实验显示， 这些CAR-T细胞被 输入动物体内后， 可以顺利到达癌症所在位置，并在那里增殖和起效。 “ 我们专门 开发了一种CLL 同种移植小鼠模型。 给它们注射针对CXCR5的小鼠CAR- T细胞，能够从淋巴器官的B细胞滤泡中清除成熟的B细胞和Tfh细胞，包括那些恶性的细胞。 ”研究人 员介绍。 此外，研究人员没有在这些小鼠身上发现严重的副作用。

据研究人员介绍，目前他们正在准备与德国柏林夏里特医学院（Charite - Universitaetsmedizin Berlin）合作开展1/2期临床试验，“希望首批患者很快能够受益于这种新型的CAR-T疗法。”