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这篇文章题目为“Prolonged exposure of environmental concentration benzo[a]pyrene promoted cancer stemness through AhR/PKA/SOX2 dependent pathway in small cell lung cancer”，发表在《Journal of Environmental Sciences》（
自2019年首次进入JCR分区后影响因子连年上涨
，这样的宝藏期刊谁能不心动呢？），该论文主题是探讨环境浓度的苯并[a]芘（BaP）对小细胞肺癌（SCLC）干细胞特性的影响及其潜在的分子机制，旨在揭示吸烟和环境污染物如何通过特定的分子机制影响SCLC的发展和预后。文章通过结合
临床样本分析
和
体外实验
，在
分子、细胞和组织
层面上验证了研究假设，更增强了研究结果的可靠性和说服力。巧借生信数据库和分子对接等工具，让论文更是锦上添花~
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题目：环境浓度苯并[a]芘长期暴露通过AhR/PKA/SOX 2途径促进小细胞肺癌的癌变
杂志：
Journal of Environmental Sciences
影响因子：IF=8.2
发表时间：2024年1月
公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：240911
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）
一种侵袭性极强的肺癌类型，与吸烟有强烈的相关性；
苯并[a]芘（BaP）
是一种多环芳烃，常见于环境和香烟烟雾中，与肺癌风险增加有关。SCLC具有高侵袭性和治疗抵抗性，这可能与
癌症干细胞（CSC）
相关，目前BaP如何影响SCLC中的CSC特性尚不清楚，因此该研究旨在了解
SCLC与吸烟、环境污染物（特别是BaP）之间的关联
，以及这些因素如何通过影响CSC特性来促进SCLC的发展。
研究思路
研究团队分析了吸烟者和非吸烟者的尿液中3-羟基苯并[a]芘（3OH-BaP）水平，评估吸烟与BaP内暴露水平之间的关系。随后利用比较
毒理基因组学数据库（CTD）
筛选与BaP相关的SCLC干细胞特性基因，并在在SCLC患者样本中进行
基因表达以及体外实验验证
，随后进行
信号通路
的探索，并在
动物模型
中进行进一步的体内验证。整体而言，论文的研究思路从流行病学调查到分子机制探索，再到体内外实验验证，通过这种方法，研究者能够深入理解BaP如何影响SCLC的发展，并为未来的治疗策略提供科学依据
。
研究结果
1.吸烟导致SCLC患者BaP暴露水平升高和预后不良
研究团队进行
荟萃分析
，发现吸烟者尿液中的3OH-BaP水平显著高于非吸烟者，这表明吸烟会导致体内BaP暴露水平增加。
临床数据分析
显示，吸烟的SCLC患者比非吸烟患者有更高的淋巴结转移率、更高的病理N分期，并且总体生存率更差。总之，
吸烟增加了BaP暴露水平，并与SCLC患者的不良结局相关。
图1：吸烟导致SCLC患者BaP暴露水平升高和预后不良
2.通过基因筛选分析，发现PRKACA与BaP暴露和小细胞肺癌的癌干性相关
利用
CTD数据库
，研究者筛选出75个可能参与BaP相关SCLC干细胞特性的基因，为了验证上述75个基因在人SCLC样本中的表达模式和生物学过程，SCLC和LCNEC患者之间的差异表达基因（
DEG
）显示PRKACA（蛋白激酶A催化亚单位α）表达水平最高；
GO分
析显示PRKACA参与了发育期间胚胎上皮的生成和组织，基于这些发现，研究团队假设了小细胞肺癌中BaP暴露、PKA活化和肿瘤干细胞状态之间的潜在相关性。
图2：通过基因筛选分析，发现PRKACA与BaP暴露和小细胞肺癌的癌干性相关
3.
低剂量BaP长时间暴露上调SCLC细胞PKA表达
体外的
WB和荧光染色
实验显示，长期暴露于环境浓度的BaP（即使在生理浓度水平），SCLC细胞中PKC-α蛋白水平升高，从而导致PKA转导的信号级联。此外，实验观察到，无论是高剂量短期暴露还是低剂量长期暴露于BaP，都可以增强SCLC细胞的迁移能力，但对细胞增殖的影响不显著。。
图3：低剂量BaP长时间暴露上调SCLC细胞PKA表达
4.
PKA C-α通过抵消SOX 2和E3连接酶COP 1之间的相互作用稳定SOX 2
将PKA C-α和GSE 9074上调基因重叠，获得3个候选基因：SOX 2、CDC 42 EP 1和PRKACA，其中SCLC中SOX 2的频繁扩增。通过
ClusPro分析
PKA C-α和SOX 2的相互作用发现二者具有较好的亲和力，
免疫共沉淀
实验验证了这一结论。UbiBrowser预测发现SOX2与E3泛素连接酶之间存在网络互动。免疫沉淀结果表明PKC-α可能通过对抗COP 1介导的泛素化和SOX 2降解来调节SOX 2蛋白水平。总的来说，以上结果表明PKA可以直接与SOX2相互作用，保护SOX2免受COP1介导的泛素化和降解，从而维持SOX2的稳定性，并促进SCLC细胞的干细胞特性和转移能力。
图4：PKA C-α通过抵消SOX 2和E3连接酶COP 1之间的相互作用稳定SOX 2
5.H89靶向PKA抑制BaP诱导的小细胞肺癌转移
为了进一步探讨PKA在体内的促转移作用，研究团队建立了SCLC的
裸鼠模型
。在裸鼠模型中，使用PKA抑制剂H89可以抑制BaP诱导的SCLC细胞在体内的转移，这进一步证实了PKA在SCLC进展中的重要作用。。
图5：H89靶向PKA抑制BaP诱导的小细胞肺癌转移
文章小结
总的来说，该论文主要内容是研究环境污染物苯并[a]芘（BaP）如何通过特定的分子机制影响小细胞肺癌（SCLC）的干细胞特性和肿瘤转移。研究发现，吸烟导致的BaP内暴露水平增加与SCLC患者的不良预后相关。长期的环境浓度BaP暴露可以通过激活AhR/PKA/SOX2信号通路，增加SCLC细胞的干细胞特性和促进肿瘤转移。特别是，PKA的激活和对SOX2稳定性的调控在BaP诱导的SCLC进展中起着关键作用。这些发现为理解吸烟如何促进SCLC的发展提供了新的分子机制，并为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。
