肿瘤坏死因子（TNF-α）：自身免疫系统疾病关键靶点（抗体药物系列研究之一）

1)        单克隆抗体：生物药领域最大的子行业，占据生物药市场的43%

根据Transparency Market Research预测，全球生物药市场将从2016年的2098亿美金增长到2024年的4798亿美金，复合增长率11%。

图1：全球生物药市场

资料来源：Transparency Market Research，民生证券研究院

生物药可以细分为单克隆抗体、生长激素、融合蛋白、疫苗等子行业，其中单克隆抗体是生物药领域最大的子行业，2016年占据生物药市场的43%，预计从2016年的900亿美金增长到2024年的2217亿美金，复合增长率11.9%。单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）,简称单抗，是由一种类型的B细胞分泌产生的，具有和特定抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。单抗药物针对的靶点包括细胞表面分化抗原、细胞生长因子、血管内皮生长因子等。其中临床获批和临床研究最多的四个靶点是CD20、TNF-α、EGFR和HER2。

图2：临床研发和上市的生物药靶点

资料来源：Chugai Pharmaceutical，民生证券研究院

注：截止日期2012年7月

2)        肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：细胞信号通路中重要一环，药物研发的热门靶点

肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）是一种涉及到系统性炎症的细胞因子，主要由巨噬细胞分泌。其主要功能是调节免疫细胞，作为一种内源性致热源，可以导致发热，引起细胞凋亡，阻止肿瘤发生和病毒复制等。其功能失调被认为和很多疾病相关，比如阿尔兹海默症、银屑病、癌症、重度抑郁、肠炎等。

TNF的受体（TNF Receptor）可以向细胞内传导生存和死亡的信号，对于细胞的繁殖、分化、凋亡以及免疫反应的调控和炎症的诱导等起着重要的作用。

图3：TNF信号通路

资料来源：《TNF-α in Cancer Treatment》，民生证券研究院

TNF-a 是细胞信号通路中重要的一环，因此成为多个药物的靶向目标。以TNF-α为靶点的抑制剂（TNF Inhibitor）主要以单克隆抗体为主，包括英夫利西单抗（厂商：强生；商品名：类克）、阿达木单抗（厂商：艾伯维；商品名: 修美乐），赛妥珠单抗（厂商：比利时的优时比；商品名：Cimzia）和戈利木单抗（厂商：强生；商品名：Simponi），或者TNF受体-抗体融合蛋白依那西普（厂商：安进公司；商品名：恩利）。

尽管都是以TNF-a为靶点的生物药，治疗的领域都是在自身免疫疾病。但是这五种TNF抑制剂的结构、具体的适应症、用药频次、给药方式、价格等都有不小的区别。

1)        TNF抑制剂的结构比较：四个单克隆抗体，一个融合蛋白

修美乐和Simponi是全人源化的单抗产品，修美乐也是全球第一个上市的全人源的单抗药品。 类克是嵌合型单抗，由人抗体的恒定区域和鼠源抗体的可变抗体嫁接而成。Cimzia是聚乙二醇化（PEGylation, PEG）的人源化抗原结合片段（Fragment Antigen-binding），恩利是一种融合蛋白，通过重组DNA技术，融合了TNF受体和人抗体的恒定区。

图4：五大TNF抑制剂的结构比较

资料来源：Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review，民生证券研究院

2)        TNF抑制剂的销量比较：修美乐连续五年位居全球药品销量冠军

2016年，五大TNF抑制剂的全球销量超过370亿美金，其中修美乐、恩利和类克的销量都位于全球药品销量前十。

表1：2016年全球药品销售前十名

资料来源：医药魔方数据库，民生证券研究院

修美乐最初由雅培公司生产和销售，2013年雅培公司分成两个公司，目前修美乐所有权归艾伯维公司。尽管修美乐是第三个在美国批准上市的TNF 抑制剂，但是其销量领先于其他TNF抑制剂，2016年全球销量161亿美金，位居全球药品销量榜首，过去五年复合增长率15%。

图5：修美乐的全球销量（单位：亿美金）

资料来源：Abbvie公司年报，民生证券研究院

2016年全球药品销量排名第二的TNF抑制剂是恩利。2002年，安进以160亿美金买下恩利的开发公司Immunex，当时很多人都觉得难以置信，不过现在看来非常划算。安进负责恩利在美国和加拿大的销售，美国和加拿大之外的销售收入归属辉瑞。2016年，恩利全球销量89亿美金，其中来自安进公司的销售额是60亿美金。

图6：恩利的全球销量（单位：亿美金）

资料来源：安进和辉瑞公司年报，民生证券研究院

除了修美乐和恩利，类克也是全球销量排名前十的生物制药。强生负责类克在美国市场的销售，其他大部分地区的销售权归默克公司。2016年，类克的全球销量约82亿美金，其中强生贡献销售收入70亿美金。

图7：类克的全球销量（单位：亿美金）

资料来源：强生和默克公司年报，民生证券研究院

相比较于另外三个TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较迟，分别于2008年和2009获得FDA的上市批准，2016年Cimzia和Simponi的全球销售额分别是14亿美金和25亿美金。

图8：Cimzia的全球销量（单位：亿美金）

资料来源：优时比公司年报，民生证券研究院

图9：Simponi的全球销量（单位：亿美金）

资料来源：强生公司年报；民生证券研究院

3)        TNF抑制剂的适应症比较：修美乐和恩利获批的适应症较多

目前，修美乐是获批适应症最多的TNF抑制剂，已有十个适应症在美国获批，包括类风湿性关节炎（中度到重度）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。艾伯维公司在风湿病学、肠胃病学和皮肤病学领域继续拓展修美乐的适应症。

表2：五大TNF抑制剂的适应症和价格比较

资料来源：Using Biologics to Treat: Rheumatoid Arthritis， 民生证券研究院

作为第一个在美国上市的TNF抑制剂，类克目前在美国获批的治疗领域有克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病等八个适应症。

恩利在1998年登陆美国市场，是第二个上市的TNF抑制剂，获批之初用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，之后有多个适应症被陆续获批。恩利目前在美国获批的适应症有五个，包括了类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等。

另外，赛妥珠单抗在美国获批的四个适应症分别是克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。强生的戈利木单抗目前有两种不同的给药方式，皮下注射剂和静脉注射剂，商品名分别是Simponi和Simponi Aria。 Simponi目前获批的适应症有四种，Simponi Aria 2013年在美国获批上市，目前仅允许治疗轻度到重度的类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联用）。

在给药途径方面，只有类克和Simponi Aria是静脉注射，需要在医疗机构完成，其他几种都是皮下注射。价格方面，五种TNF抑制剂的每月消费额（治疗类风湿性关节炎）都是在2000-3000美金之间。

4)        生物仿制药陆续获批，修美乐、类克和恩利面临冲击

修美乐的物质合成专利（Composition of Matter Patent）2016年12月在美国过期，2018年在大部分的欧洲国家过期。 2016年，安进公司的修美乐仿制药Amjevita获FDA批准，这也是FDA批准的第四个生物仿制药/类似物（Biosimilar），但是目前由于专利问题，尚未开始销售，预计未来修美乐将面临严峻的生物仿制药的冲击。

和修美乐一样，类克也同样面临着生物仿制药的冲击。2013年，类克的生物仿制药Inflectra/Remsima (辉瑞子公司Hospira和韩国公司Celltrion联合开发)在欧洲上市，2016年4月Inflectra/Remsima在美国上市，这是FDA批准的第二个生物类似物， Inflectra/Remsima以类克价格的85%左右的价格开始在美国销售。由于美国市场的进入，2016年辉瑞公司的Inflectra/Remsima全球销量1.92亿美金，而之前2015年销售收入仅有3000万美金。

和修美乐以及类克的情况一样，恩利的生物仿制药 Erelzi（厂商：山德士公司）2015年在欧洲上市，2016年8月，Erelzi被美国FDA批准上市，不过目前也是因为专利问题，尚未在美国销售。

相较于其他TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较晚，专利将在2024年到期，在专利到期之前，预计两者的销量有望继续攀升。

表3：TNF抑制剂的生物类似物

资料来源：辉瑞、安进公司年报，民生证券研究院

1)        我国单抗药物市场规模约70亿元，在生物制药领域占比较低

根据中商产业研究院的数据，2015年我国生物药规模达到1453亿元，占医药市场的11.9%，2011-2015年的复合增长率为25%。同时，中投顾问产业研究中心预测2015年，我国单克隆抗体药物的市场总规模大约是70亿元人民币。因此，相较于美国单抗药物占据生物制药行业半壁江山的局面，我国单抗药物起步较晚，在生物药领域中占比较低（约5%），行业整体正处在发展的初期阶段。

图10：中国生物药品市场规模（单位：亿元）

资料来源：中商产业研究院，民生证券研究院

2)        我国TNF抑制剂市场：三家国企+三家进口

目前在我国上市的进口TNF大分子抑制剂有三个：修美乐，类克和恩利。 Cimzia和Simponi目前正在申报过程中，尚未上市。

表4：在申报的进口TNF抑制剂

资料来源：CFDA官网；民生证券研究院

我国本土企业自行研发已经上市的TNF抑制剂有来自中信国健（目前被三生制药收购）的益赛普，赛金生物（上海医药子公司）的强克和海正药业的安佰诺，这三种生物制剂属于融合蛋白，通用名都是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，也可以说都是恩利的生物仿制药。

根据2016年样本医院的销售数据，目前益赛普的市场份额超过60%，主要因为益赛普是最早上市的TNF抑制剂（2005年上市），市场推广和患者教育有先发优势，以及相对于进口药物较低的价格，占据了国内TNF抑制剂的最大市场份额。

图11：样本医院TNF抑制剂的销量占比

资料来源：咸达数据库；民生证券研究院

根据平均招标价格推算，国产TNF抑制剂的价格（月消费额）大约是进口药的1/4-1/3, 在2017新医保颁布之前，所有TNF抑制剂均未纳入国家医保的情况下，国产药物更容易被自费患者接受。

表5：我国上市的TNF抑制剂规格和费用

资料来源：民生证券研究院整理

除了已经上市的TNF抑制剂，目前国内约30个厂家在申报以TNF为靶点的大分子生物药，包括信达生物、正大天晴、丽珠集团、通化东宝、华兰生物、复宏汉霖（复星医药子公司）和嘉和生物（沃森生物子公司）等。其中信达生物，通化东宝，华兰生物和复宏汉霖研发的都是全人源的TNF抑制剂，也就是阿达木单抗的生物仿制药，进展最快的是信达生物，已经进入临床三期；丽珠集团研发的是对TNF-α靶点的人源化单克隆抗体，不同于任何国内外已上市品种，进入了临床二期，嘉和生物进入临床的产品是人鼠嵌合TNF抑制剂，属于英夫利西单抗类似物。

表6：部分在申报的以TNF为靶点的生物药

资料来源：CFDA官网；民生证券研究院

3)        我国TNF抑制剂市场约15亿元，潜在市场规模125亿元

根据三生制药的年报，2016年益赛普的销售额是9.25亿，同比增长9.8%，按照益赛普市场份额60%推算，我国TNF抑制剂目前市场约15亿元。

类风湿性关节炎在美国影响的人群大约有130万，在亚洲人群发病比例略低于欧美人群，患病比例在0.2%-0.6%之间，估计我国患病人群在500万人左右，潜在市场规模125亿元（假设5%的人就诊，年治疗费用5万元）。

我国类风湿性关节炎等疾病市场小、就诊率低等情况，主要有两个原因：第一是我国缺少相关的科室，全国只有400多家医院设有专门的风湿免疫科，第二是因为生物药制剂的价格昂贵，在2017版国家医保推出之前，TNF抑制剂只进入了少数几个省市医保。

2017新版国家医保目录中，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白首次被纳入国家医保乙类，对于国产的益赛普，安佰诺以及强克都是重大利好，有望享受国家医保目录调整带来的政策红利，不仅抢占进口TNF抑制剂的市场份额，同时有望扩大TNF抑制剂的市场渗透率。

TNF抑制剂目前是我国多家药企研发的热门抗体类药物，我们预计未来几年会陆续有产品获批上市，而且随着重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入新版国家医保目录，有望逐渐打开潜在市场，建议重点关注相关A股投资标的：复星医药、海正药业、华兰生物和沃森生物。

新药研发失败和药品招标政策变化。

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