JAMA：你抽的烟、喝的酒、吃的炸鸡、熬的大夜，都会刻在你的精子里，影响你的后代 | 科学大发现

一直以来，产前咨询几乎都集中在女性身上。在孕前和妊娠期间，准妈妈被反复告知要补充叶酸，不要饮酒和吸烟，避免食用可能被污染的鱼虾，还要注意保持体重！孕前和妊娠期间准妈妈的饮食行为和环境接触，都会对发育中的胎儿产生重要影响。为了胎儿的正常发育和长期健康，所有的辛苦付出也都被认为是值得的。

但是现在科学家越来越相信，我们从小到大的生活行为和环境接触都会以表观遗传印记的形式记录在我们的基因中，其中一部分并会遗传给后代。而且男性也是如此！

也就是说，现在的你喝着啤酒、吃着炸鸡、吸着雾霾，其对健康的影响会印记到基因中积累下来，并可能在未来直接体现在你的孩子身上，当然你确实得先有个男/女朋友（严肃脸）。

本周，国际著名医学周刊《美国医学会杂志》发表了一篇Jennifer Abbasi的报道[1]，介绍了近些年来针对男性生活行为和环境暴露通过精子表观遗传印记传递给后代的前沿研究。 

男同胞，你肩上的责任更大了

中学生物课上学过，Boy（♂）和Girl（♀）通过精卵结合，各自贡献23条染色体，组成包含44条常染色体+2条性别染色体的受精卵。鉴于Girl们贡献了一个卵细胞（精细胞只将染色体注入卵细胞中），所以大家也就一直觉得，母亲对后代的影响更大一些，尤其是一些基因型解释不了的性状和行为。

不仅我们这么想，科学家一直以来也是这么认为的。

近些年随着表观遗传学的发展，最新的科学研究就表明，在怀孕那一刻，男性同胞不只贡献了一半的DNA，那个小蝌蚪还携带了男同胞们从童年、青春期直到怀孕前所有的小秘密。

比如抽烟、喝酒、烫头……

美国华盛顿州立大学生物科学学院教授Michael Skinner博士说，「研究人员已经明确，精子中含有男性生活经历的全部记忆，从营养状况到有毒化学物质的接触。」

精子所携带的这些表观遗传印记，不同于DNA所包含的遗传信息。传统的遗传学认为DNA是遗传信息的物质载体，以「密码子」的形式在世代间稳定传递，可以说，DNA决定了你是人是猪，是男是女，以及肤色、单双眼皮等性状；而表观遗传信息则是记录在对DNA和组蛋白的修饰中，包含着高层次、更特化的遗传信息，「表观」二字也就说明了它们易受到环境压力、营养和行为等因素的影响。

去年，世界顶尖高等学府美国乔治城大学Joanna B Kitlinska博士发表了一项关于父母对后代表观遗传影响的回顾性研究[2]，指出表观遗传学影响是父母因素如年龄、饮食、体重、压力和饮酒等，导致后代出现一系列健康结果包括出生缺陷、行为问题、发育障碍、肥胖症、糖尿病、心血管疾病和癌症的潜在机制。

当然，这只是相关性分析研究，目前还没有直接的证据。即使在生命科学研究领域飞速发展的今天，提供环境诱导表观遗传变化通过精卵细胞增加后代疾病风险的直接证据，仍然具有挑战性。

但是，大量的流行病学事实以及动物实验证据已经给出了一个肯定的结论，父系也是如此！

流行病学研究与小鼠实验

2001年，瑞典Umeå大学的研究人员针对瑞典北部Överkalix小镇长达数十年的系列研究证实[3]，生活经历信息可以通过父系遗传几代并影响后代的健康。研究结果显示，1905年出生的男性因在青春期前经历了食物稀缺（男性的精原细胞发育为成熟精子），他们的孙子早期死亡风险相对较低，而那些能吃饱肚子的男性，他们儿子的孩子更容易死亡。

2006年，研究人员与英国的一个科研小组合作，出版了一项更大的研究报告[4]，包括了出生于1890年和1920年的Överkalix小镇数据，并研究了性别特异性的影响。这项大规模的研究（ALSPAC）显示，祖父的食物供应仅与孙子的死亡率有关，而祖母的食物供应只与其孙女死亡率有关。

研究报告的共同作者，英国伦敦大学学院小儿遗传学荣誉教授Marcus E. Pembrey博士在一封电子邮件中解释说，「性别特异性的影响研究，也就排除了可能的人文影响」，并补充说，「数据显示了祖先在环境暴露中的一些分子记忆。」

英国布里斯托尔大学的Pembrey，是2006年这项具有里程碑意义的ALSPAC研究的遗传学主管，当时他和他的小伙伴也提供了自己的一些作为父亲的数据。2014年他发表了一项后续研究[5]，发现青春期前吸烟的男性他们的儿子平均比同龄人（较晚吸烟男性的孩子）多5至10公斤脂肪。

此外，还有一些流行病学的证据表明父系孕前的健康与孩子出现的其他健康问题有关。例如，一些迹象表明[6]，父亲的饮酒可能导致胎儿出现乙醇综合症症状，特别是低出生体重，先天性心脏缺陷和轻度认知障碍。

动物实验也表明了精子的表观遗传变化可以解释其中的一些关联。

比如在孕前给予雄性大鼠9周的酒精暴露，在其精子中能够观察到表观突变[7]，而这可能导致其后代的胎儿体重显著降低。另外的许多研究也已经发现[8]，在雄性（不是雌性）被给予酒精的啮齿动物中，其后代表现出一系列的生理和行为异常，包括器官重量的改变、不再梳理毛发和焦虑增加等类似行为。

这些动物研究，让人们逐渐意识到，精子的表观遗传就是其潜在机制。近十年来，又有大量的动物研究表明[9]，除了毒素和酒精之外，父母的体重和饮食习惯如高脂肪或低蛋白饮食,也改变了精子表观基因组和后代的健康。

2013年《Nature Reviews Genetics》杂志刊发的动物研究[10]，确定了一些「表观突变」是可遗传的。在同一年《Nature communications》发表的一项小鼠研究中发现，饮食中缺少叶酸的雄性小鼠存在着明显的基因甲基化异常，并与后代中出生缺陷的增加相关。

前文提到的华盛顿州立大学Michael Skinner博士于2014年的一项研究表明[12]，在啮齿动物中，雄性接触内分泌干扰物和其他环境有毒物质会引起精子的表观遗传变化，其后代可能导致不育症和其他疾病。

就在去年，德国研究人员一项发表在《Nature Genetics》的研究发现[13]，与苗条小鼠的后代相比，那些膳食性肥胖的小鼠产生的雌性后代更可能肥胖。重要的是，实验采用的是体外受精和苗条雌性代孕，这下就将矛头正面指向了表观遗传改变！ 

去年发表的研究还表明，父系因饮食引起的肥胖与后代女性的出生体重和乳腺癌风险增加之间存在联系[14]。其中一项研究还确定了肥胖雄性小鼠的精子和其雌性后代乳腺组织中存在相同的表观遗传变化[15],这些表观遗传信息的改变包括调节胰岛素受体信号和肿瘤发生中发挥关键作用的信号通路的miRNA表达减少。

研究的资深作者，乔治城大学医学中心肿瘤学助理教授Sonia de Assis博士说，「我们看到，超重父亲的女儿们增加了乳腺癌风险，当然超重母亲的女儿也会增加乳腺癌的风险，一直以来我们只看到了这个问题的一半。」

人类表观遗传学：下一个前沿

科学家对于人类自身这些潜在的表观遗传机制研究，才刚刚开始。

美国杜克大学的新生儿表观遗传学研究（NEST），在2013年[16]和2015年[17]终于提供了第一个分子证据，表明人类男性的生活方式可能会印在孩子的表观基因组上。

当时的研究人员之一，比利时鲁汶天主教大学公共卫生和初级保健部门流行病学研究中心负责人Adelheid Soubry博士表示，他们在父母肥胖的新生儿脐带血中，发现了与胚胎发育相关基因的表观遗传改变，这些标记与后期生活中的代谢紊乱和癌症发生有关。而且实验证明了这些标记独立于母亲的肥胖症，并且不同于不肥胖父亲的婴儿。

在人类精子中发生的表观遗传故事，正逐渐变得清晰起来。

去年，Soubry博士和他的华人同事，一起发现了肥胖和超重男性精子中许多生长调节基因的突变[18]。精子中的一些表现类似于之前在肥胖父亲的婴儿脐血中鉴定的结果，这表明它们从父亲身上遗传给了后代。Soubry也表示，期待更大规模的研究来进一步证实。

不仅仅父亲的体重可以改变其的精子表观基因组。

就在今年2月份，Skinner发表的研究结果显示[19]，十几岁时接受了骨癌化疗的男性，其十年后的精子中发现了表观遗传印记。结果表明有毒物质可能会永久地改变精子干细胞中的表观遗传标记，从而改变从此之后产生的所有精子。

Skinner表示希望能够看到更多关于人类父系环境暴露对子孙后代影响的研究。他强调，后续的研究更应探索表观遗传基因组分子水平的变化，从而提供更加直接和有力的证据。

Joanna B. Kitlinska也强调，未来的研究也应该考虑到产妇和父系因素的综合影响。

敲黑板划重点

邋遢惯了的小年轻们，也不要因此有太大压力。

有迹象表明，一些生活方式对精子和后代的影响是可以逆转的，例如通过运动和改变饮食[20]或甚至通过手术减轻体重[21]。 尽管可能存在几个易感窗口期，而且精子的一些改变可能是永久性的，但是在受孕前的几个月彻底改变生活方式永远不晚。

Sonia de Assis博士就说，「如果你们做不到一生都控制自己，那么至少在受孕前的那个时期要做到。」

听见没，说你们呢！

其实，在我们身边，已经有越来越多的人开始努力做到营养膳食、节制饮酒、戒烟（哪怕是暂时的不在室内吸烟）和主动排解压力。这些也正是美国疾病控制和预防中心已经为父亲做出的建议[22]。

引用Soubry所说的一句十分有道理的话，就是「这个建议起码不会有害！」

当然，怀孕期间的行为也很重要。准爸爸的对孕妇及胎儿的陪伴和呵护，也会对妊娠的健康产生深远的影响。

扯点儿别的

看到这里，突然想起一个词：不肖子孙。不肖，意为「不像」，其中所指自然不是样貌，而是德性。

生孩子和养孩子这事儿，看来马虎不得！

参考资料（看在下面这么多参考文献的面子上，你也得上点心！）：

[1] http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2625920

[2] Day J, Savani S, Krempley B D, et al. Influence of paternal preconception exposures on their offspring: through epigenetics to phenotype[J]. American journal of stem cells, 2016, 5(1): 11.

[3] Bygren L O, Kaati G, Edvinsson S. Longevity determined by paternal ancestors' nutrition during their slow growth period[J]. Acta biotheoretica, 2001, 49(1): 53-59.

[4] Pembrey M E, Bygren L O, Kaati G, et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans[J]. European journal of human genetics, 2006, 14(2): 159-166.

[5] Northstone K, Golding J, Smith G D, et al. Prepubertal start of father’s smoking and increased body fat in his sons: further characterisation of paternal transgenerational responses[J]. European Journal of Human Genetics, 2014, 22(12): 1382-1386.

[6] Abel E. Paternal contribution to fetal alcohol syndrome[J]. Addiction biology, 2004, 9(2): 127-133.

[7] Bielawski D M, Zaher F M, Svinarich D M, et al. Paternal alcohol exposure affects sperm cytosine methyltransferase messenger RNA levels[J]. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2002, 26(3): 347-351.

[8] Finegersh A, Rompala G R, Martin D I K, et al. Drinking beyond a lifetime: New and emerging insights into paternal alcohol exposure on subsequent generations[J]. Alcohol, 2015, 49(5): 461-470.

[9] Ferguson-Smith A C, Patti M E. You are what your dad ate[J]. Cell Metabolism, 2011, 13(2): 115-117.

[10] Daxinger L, Whitelaw E. Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes in mammals[J]. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(3): 153-162.

[11]Lambrot R, Xu C, Saint-Phar S, et al. Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes[J]. Nature communications, 2013, 4.

[12] Skinner M K. Endocrine disruptor induction of epigenetic transgenerational inheritance of disease[J]. Molecular and cellular endocrinology, 2014, 398(1): 4-12.

[13] Huypens P, Sass S, Wu M, et al. Epigenetic germline inheritance of diet-induced obesity and insulin resistance[J]. Nature genetics, 2016.

[14] Fontelles C C, Guido L N, Rosim M P, et al. Paternal programming of breast cancer risk in daughters in a rat model: opposing effects of animal-and plant-based high-fat diets[J]. Breast Cancer Research, 2016, 18(1): 71.

[15] Fontelles C C, Carney E, Clarke J, et al. Paternal overweight is associated with increased breast cancer risk in daughters in a mouse model[J]. Scientific Reports, 2016, 6.

[16]Soubry A, Schildkraut J M, Murtha A, et al. Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort[J]. BMC medicine, 2013, 11(1): 29.

[17] Soubry A, Murphy S K, Wang F, et al. Newborns of obese parents have altered DNA methylation patterns at imprinted genes[J]. International journal of obesity, 2015, 39(4): 650-657.

[18] Soubry A, Guo L, Huang Z, et al. Obesity-related DNA methylation at imprinted genes in human sperm: Results from the TIEGER study[J]. Clinical epigenetics, 2016, 8(1): 51.

[19] Shnorhavorian M, Schwartz S M, Stansfeld B, et al. Differential DNA Methylation Regions in Adult Human Sperm following Adolescent Chemotherapy: Potential for Epigenetic Inheritance[J]. PloS one, 2017, 12(2): e0170085.

[20] McPherson N O, Bakos H W, Owens J A, et al. Improving metabolic health in obese male mice via diet and exercise restores embryo development and fetal growth[J]. PloS one, 2013, 8(8): e71459.

[21] Donkin I, Versteyhe S, Ingerslev L R, et al. Obesity and bariatric surgery drive epigenetic variation of spermatozoa in humans[J]. Cell metabolism, 2016, 23(2): 369-378.

[22] https://www.cdc.gov/preconception/men.html