【1470】几项临床试验接连失败，肿瘤免疫治疗是该叫停还是前行？

在MYSTIC III期临床试验，研究的终点事件是PFS，研究比较了单独durvalumab(PD-L1免疫检查点抑制剂)以及durvalumab联合tremelimumab(CTLA-4药物)治疗与一线含铂化疗方案对转移性非小细胞肺癌疗效的影响，结果显示联合治疗并没有达到改善患者PFS的目的，其疗效也并不优于标准化疗方案；

另一项关于pembrolizumab在复发头颈部鳞癌（HNSCC）的III期临床研究发现，相比于化疗，pembrolizumab也没有达到改善患者OS的目的；

此外，在IMvigor211临床研究中，对于局部晚期和转移性尿路上皮癌，atezolizumab(Tecentriq)同样未达到改善患者OS的目的。

以上三个临床试验均被抱以很大期望，因为之前研究表明，在同样条件下，其他免疫治疗可以获得阳性结果。但是，实际结果却并不如意。Ryan Sullivan博士认为，这些失败的案例并未标志着免疫治疗的结束，这只是我们研究过程中必须要经历的。另外，他还指出，在黑色素瘤的治疗过程中，没有哪种药物是特别有效的，即使是在相同的治疗条件下，也只有少数的患者能从中受益。这也使我们思考，什么样的患者能从免疫治疗中获益，哪种组合相对更有效以及我们治疗的顺序如何等。

但是也有证据表明，免疫治疗对包括黑色素瘤在内的几种肿瘤是有效的，免疫治疗可以通过激活宿主免疫系统达到杀灭肿瘤的目的，这在以前是不敢想象的。

免疫治疗是肿瘤学研究中一个很少被发掘的领域，目前也有很多从免疫治疗中长期获益的成功案例。但是最近几项大型临床研究的失败，使得一些专家对于免疫治疗临床试验和生产更多治疗药物产生了一定程度的质疑。

事实上，利用宿主免疫系统对抗疾病的观点最初可以追溯到1796年，即通过接种牛痘疫苗来对抗天花(Nat Med.2003;9:269-277)。而免疫治疗在肿瘤治疗中的应用最早可以追溯到125年以前，Coley博士提出宿主对感染的反应具有抗肿瘤效应(Iowa Orthop J.2006;26:154-158)。

如今，免疫治疗已经成为推动个体化、更高效安全治疗方式的一部分，常见的免疫治疗方案有肿瘤疫苗、过继性T或NK细胞输注、抗体或重组蛋白以及阻断免疫检查点途径等。免疫检查点抑制剂越来越受到研究者的重视，包括阻断CTAL-4和PD-1的药物等，并且PD-1抑制剂已经在多种肿瘤的应用中得到批准。目前，新药和联合治疗方案的临床试验正在如火如荼开展，但是研究表明，仅有少部分人能从免疫治疗获益，免疫治疗的真实有效率约为20-40％，并且反应不能长期存在。另外一个就是免疫治疗需要高昂的费用，因此，免疫治疗的开展存在阻碍也无可厚非。

Lancet Oncology最近提出了他们对于免疫治疗“淘金热”的担忧，因为一些知名专家正呼吁停止正在进行的研究。他们认为，“淘金热”的产生主要是源于大多数制药公司希望研发自主版权的免疫靶向药物，带来的是大量的临床研究，这也导致了许多临床试验没有充分的临床前调查以及研发资金的低效利用。而一些学者也认为，最好的解决办法就是做好I期临床试验，并且淘汰那些没有临床疗效的药物。

同时，“me too”的话题引起了医疗卫生人员的关注。但是，Loncar指出这是免疫治疗未来的发展方向，不同药物之间的联合治疗将会成为未来几年内肿瘤治疗的标准方案。不同制药公司之所以生产类似药物的原因之一就是自主产权的研发，使多种治疗用药可以从一家制药公司购买，销售也更加合理。另外，许多之前开展的临床试验随访至少达到5年，期间也见证了一些不寻常的副反应，这些研究强调了在开展另一项临床试验之前收集足够临床证据的重要性，特别是在联合多种安全性未知的免疫靶向药物的新研究。目前，许多医疗中心也正在拒绝患者入组到“Me too”试验。

试验结果的不一致也表明，目前我们对免疫治疗的了解仅仅是冰山一角， Sullivan博士认为这更多的是临床试验设计而不是药物的失败。如，nivolumab和pembrolizumab基本上是相同的药物，它们也具有相同的毒性，当二者治疗同一疾病时，产生的结果也类似。Bristol-Myers Squibb的教训是惨痛和昂贵的，他们的试验设计存在缺陷，并且没能了解最佳适宜人群。而MYSTIC试验也启示我们在试验之前应该识别最可能受益的人群，这也要求我们对免疫系统、驱动机制以及临床前期研究数据有更深刻的认识。

药物的研发是一个长期过程，期间充满了失败和成功案例，免疫治疗还有很长的路要走。临床试验失败的案例为我们提供了宝贵的经验，让我们的后续研究更加精准、资源利用率更高。目前的免疫治疗药物仅仅是对一小部分患者有效，且只对少数类型肿瘤取得了成功，研究者也准备扩大这些药物的应用范围。免疫检查点抑制剂对高免疫细胞浸润（hot tumor）的肿瘤更有效，而多数肿瘤为低免疫细胞浸润（cold tumor），如果能使肿瘤实现从cold到hot的转变，那么免疫检查点抑制剂的应用将会更广和有效。目前，相关研究也取得了初步成效，进一步研究也在进行中。

最近研究失败的几项免疫治疗的临床试验给我们敲响警钟的同时，也为我们积累了宝贵的经验，肿瘤免疫治疗研究的路上充满荆棘，我们应该更多关注临床前期的研究结果、识别免疫治疗可能获益人群以及增加对免疫系统的认识，最终实现免疫治疗研究的不断进步。

19个肿瘤相关临床试验招募患者

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