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农历六月十九
医麦客：肿瘤微环境才是实体瘤攻克的关键
2017年7月12日/医麦客 eMedClub/--PD-1/PD-L1免疫疗法作为当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，从2014年上市，就一直被冠以“抗癌神药”的称号。在短短两年多的时间里，凭借其耀眼的临床数据一路过关斩将，甚至达到了广谱抗癌的地位。
但“抗癌神药”真的就“万能”吗？事实上并不是，因为单一的治疗药物只能抑制肿瘤生长的一条信号通路，当这条信号通路受到药物抑制时，肿瘤细胞会选择其他代偿通路满足增殖、逃逸的生长需要，使药物失去作用，从而产生耐药性。所以肿瘤作为是一种多通路、多靶点的疾病，联合治疗才是大势所趋。
PD-1/PD-L1+HDACi（图片来源 nature）
近日，Syndax发布了一项临床前报告，表明其公司候选药物Entinostat（HDAC抑制剂）联合PD-1抑制剂可以促进肿瘤CD8+ T细胞（具有抗肿瘤免疫活性的细胞毒T细胞）的数量及向肿瘤浸润、降低免疫抑制Tregs（调节性T细胞）和MDSCs（骨髓来源的抑制性细胞）。这些研究提示，选择性的HDAC抑制剂可能是肿瘤免疫治疗的一个重要的“Priming”(初始化)药物，是联合抗肿瘤免疫治疗或启动抗肿瘤免疫反应的关键步骤。相关研究结果发表在《Clin Cancer Res》期刊上。
Entinostat联用anti PD-1/PD-L1的作用机制（图片来源 Syndax官网）
Syndax Pharmaceuticals是一家临床阶段生物制药公司，公司开发的新型肿瘤药物Entinostat和SNDX-6352的适应症包括多种癌症，其中Entinostat早在2013年就被FDA授予了突破性药物认证（FDA自2013年开始进行突破性药物认证，Syndax则是第一批获此殊荣的公司），其是一种HDAC抑制剂（组蛋白去乙酰酶抑制剂），对癌细胞和免疫调节细胞均有直接作用，能够潜在地增强人体对肿瘤的免疫应答。而且公司正在开发其作为多种癌症适应症的联合治疗，此次宣布关于Entinostat联合PD-1抑制剂治疗肺癌和肾细胞癌的研究结果是Syndax和Wistar研究所、Indiana University Melvin以及Bren Simon癌症中心共同合作的。
单药和联合疗法的实验对比（图片来源 Clin Cancer Res）
该项实验在肾细胞癌和肺癌的两个小鼠模型中进行，研究人员测试了抗PD-1单克隆抗体联合Entinostat的效果，发现这种联合疗法能够增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。除此之外，也包括一系列体外实验，旨在表征这种联合治疗对髓源性抑制性细胞（MDSC）的影响，MDSC细胞是一群骨髓来源的异质性细胞，对浸润到不成熟的骨髓细胞中的肿瘤有高度的免疫抑制作用。
此项研究结果表明，无论是在体内还是体外试验中，Entinostat均可对MDSC的免疫抑制作用起到阻断作用，从而提高了联合治疗的抗肿瘤活性。
Entinostat+anti PD-1联合对CD8+T以及CD8+/TReg的影响
（图片来源 Clin Cancer Res）
Wistar研究所的转化肿瘤免疫学项目负责人，该实验的首席联合研究员Dmitry I. Gabrilovich博士表示：“目前，使用PD-1抑制剂治疗实体瘤已显示出很好的疗效，但有些患者在接受治疗后，仍存在疾病进展的情况。关于MDSCs（髓源性抑制性细胞），在我们之前的研究中就已经证明其作为抗免疫治疗方法的重要调停者的作用。这次新研究结果表明Entinostat可以通过靶向肿瘤微环境中的MDSC（髓源性抑制性细胞），从而达到增强PD-1抑制剂靶向治疗的抗肿瘤功效，为包括肺癌和肾细胞癌在内的实体瘤患者提供有效的联合治疗方法。
接受不同治疗方式后小鼠体内肿瘤大小的变化
（图片来源 Clin Cancer Res）
该研究小组以前曾报道过，在小鼠和患者中，Entinostat增强了高剂量的白细胞介素2（IL-2）的抗肿瘤效果。而这次新发现又证明了Entinostat联合免疫疗法具有显著的免疫调节活性，并且对于肾细胞癌、非小细胞肺癌和其他具有肿瘤微环境免疫抑制的实体肿瘤患者来说，可能会有更大的益处。
对此，首席联合研究员Roberto Pili博士表示说：“我们很高兴在两个不同的实验室获得了相同的结果，我们期待着将这些临床前研究结果转化为与Entinostat的联合方法，以增强免疫检查点抑制剂的临床疗效。
事实上，Syndax公司已成为PD-1/PD-L1免疫联合治疗领域追捧的对象。目前，Syndax公司已经于PD-1/PD-L1抑制剂领域的佼佼者建立了合作关系，抢眼的Entinostat简直就是药物联用的诠释者：
（1）与默沙东的Keytruda（PD-1）联合治疗非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤
（2）与罗氏的Tecentriq（PD-L1）联合治疗三阴乳腺癌
（3）与辉瑞/默克的avelumab联合治疗卵巢癌
研发管线（图片来源 Syndax官网）
2015年4月，默沙东与Syndax达成战略合作，开发PD-1免疫疗法Keytruda与Entinostat联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的潜力。
2015年8月，SyndaxPharmaceuticals宣布与Genentech（Roche旗下）在临床试验方面达成合作，评估Entinostat和Tecentriq（atezolizumab）联合用药在三阴性乳腺癌免疫疗法中的安全性、耐受性和初步疗效。
2016年1月，辉瑞/默克联盟再度发力，进一步往前推进avelumab的临床项目。宣布与Syndax制药公司达成战略合作，将avelumab联合后者在研的表观遗传学药物Entinostat，用于先前已接受多次治疗的复发性卵巢癌患者。根据协议，Syndax将负责开展avelumab/Entinostat联合治疗卵巢癌的一项I/II期临床试验。
2017年5月， Syndax宣布其非小细胞肺癌（NSCLC）方面的I期临床试验ENCORE601达到治疗终点，将尽快推进相关的2期临床试验。
该项名为ENCORE601的I期临床试验旨在评估Entinostat与默沙东的抗PD-1免疫疗法Keytruda联合用药，治疗对抗PD-1单独疗法未发生响应的患者群体。Syndax的首席执行官Briggs W. Morrison博士表示，基于上述联合用药在患者群体中表现出了客观的应答率，将继续推进有关该项联合用药的2期临床试验。
在这之后，公司还宣布了Entinostat与Keytruda联合使用黑色素瘤的研究结果乐观，也将推进研究并进入试验的第二阶段，与此同时，公司股价上涨65.21%。
综上，免疫疗法的路上，PD-1/PD-L1抑制剂并不是一个药在战斗，联合疗法是趋势，选择和谁就看各自的智慧了!
行业新洞察
肿瘤免疫疗法是通过激活体内的免疫细胞，特异性清除肿瘤细胞的一种新型疗法，具有特异性强、作用期长和副作用小等优点，一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。近几年，肿瘤免疫疗法取得了令人瞩目的临床效果，尤其是在过继免疫细胞疗法（如CAR-T，CAR-NK等）和免疫检查点阻断剂（如PD-1，CTLA-4抗体）两种方法上。
肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。
艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，艾德摩开发了一套可用于CAR-T、PD-1等肿瘤免疫疗法的评价平台——Ideal-Immune，通过将造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠体内，在小鼠体内重建人免疫系统，并在此基础上移植人源的肿瘤组织，获得肿瘤和免疫双人源化小鼠模型。由于此类小鼠体内的免疫环境与人高度相似，同时高度保存了肿瘤异质性，因而是评价肿瘤免疫疗法，尤其是联合治疗非常适宜的工具。
“跟临床非常接近的人源化小鼠药物评价模型能够帮助药企提高药物临床试验的通过率，帮助患者找到最合适的治疗方案。”彭思颖进一步分析道，“通过数据和数量的积累，一定能给这个评价平台提供一个更有力的临床评价依据。”
Ideal-Immune平台特点主要是能够准确地进行临床前有效性的评价。并且能够准确地进行临床前安全性的评价。目前，艾德摩已经和一些药企进行合作，通过这个技术平台去验证药物的有效性和安全性。
参考出处：
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0741
http://www.syndax.com/
http://www.syndax.com/pipeline/
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/twi-prs071117.php
http://www.syndax.com/wp-content/uploads/2017/05/SNDX-General-Releases-5.16.17.pdf
http://clincancerres.aacrjournals.org.sci-hub.bz/lookup/doi/10.1158/1078-0432.CCR-17-0741
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