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Nature | mRNA质量控制复合物的合成致死效应助力癌细胞杀伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-22 08:16

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撰文 | Qi

近年来，“ 合成致死 （synthetic lethality） ”策略（即两个单独的非必需基因同时丧失，导致细胞活力）已成为癌症治疗研究的热点。随着CRISPR技术和基因组分析工具的进步，研究人员能够更深入地探索癌细胞的基因依赖关系，从而发现新的治疗靶点。mRNA质量控制是细胞维持正常功能的重要机制，能确保mRNA的正确翻译和降解。当这一过程出现问题时，细胞可能会积累错误翻译的蛋白质，导致细胞功能紊乱甚至死亡。在癌症中，mRNA质量控制通路的异常常常与肿瘤的发生和发展密切相关。因此，研究这些通路中的关键蛋白如何影响癌细胞的生存，具有重要的临床意义。

近日，来自美国AbbVie生物制药公司的 Joshua P. Plotnik 团队在 Nature 杂志上发表了文章 Synthetic lethality of mRNA quality control complexes in cancer ，他们通过CRISPR筛选技术发现了一种新的合成致死关系：mRNA质量控制通路中的PELO-HBS1L复合物和SKI复合物，他们证明在9p21.3缺失和高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中，SKI复合物的功能丧失会导致癌细胞对PELO-HBS1L复合物的依赖性增加。通过抑制PELO或HBS1L，能成功抑制肿瘤生长，并激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，导致癌细胞周期停滞和凋亡。这一发现 为9p21.3缺失和MSI-H肿瘤的治疗提供了新的潜在靶点。

该团队首先构建了一个双基因CRISPR文库，用于筛选潜在的合成致死基因对。通过在MDA-MB-231 （人乳腺癌细胞）和NCI-H1299 （人非小细胞肺癌细胞）异种移植模型中进行体内CRISPR筛选，他们发现PELO基因在9p21.3区域（包含多个已知的肿瘤抑制基因）缺失的肿瘤中表现出强烈的依赖性，其缺失会导致肿瘤生长受到显著抑制。为进一步探索PELO依赖性的机制，该团队构建了PELO敲除的癌细胞模型，并进行单基因CRISPR筛选，发现在mRNA质量控制中起关键作用的SKI复合物（SKIc）的成员（如SKIV2L、TTC37、FOCAD等）在PELO敲除的背景下表现出显著的依赖性。

通过转录组和蛋白质组分析，该团队发现PELO的缺失会激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，导致IRE1α、CHOP和pJNK等关键蛋白的表达上调。UPR通路的激活是细胞应对内质网应激的一种保护机制，但当应激持续存在时便会触发细胞凋亡。之前的工作表明PELO及其必需的结合“伙伴”HBS1L和ABCE1协同作用以参与核糖体拯救复合物 【1】 的形成。通过结构建模和功能验证，研究人员发现HBS1L的C末端区域对PELO的稳定性至关重要，HBS1L的缺失会导致PELO蛋白的降解，进而触发UPR通路和细胞凋亡。这一发现进一步支持了PELO-HBS1L复合物作为潜在治疗靶点的可行性。

综上，这项工作 证明在9p21.3缺失和MSI-H肿瘤中，PELO-HBS1L复合物和SKI复合物之间存在合成致死关系，为这类肿瘤的治疗提供了新的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08398-6

制版人：十一

参考文献

1. Hilal, T. et al. Structural insights into ribosomal rescue by Dom34 and Hbs1 at near-atomic resolution. Nat. Commun. 7, 13521 (2016).

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