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Nature | 胚胎发育的"分子剧本"，研究人员破译生命最初168小时表观遗传密码

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-02-27 16:35

正文

引言

在生命诞生的最初168小时里，一个肉眼不可见的微观世界正上演着惊天动地的变革——受精卵经历着从全能性细胞到多能性细胞的神秘蜕变，这场精密调控的分子芭蕾，决定着每个生命的独特轨迹。数十年来，研究人员始终被一个根本问题困扰：当胚胎细胞尚未出现形态差异时，究竟是什么在幕后操控着它们的命运？

2月26日 《Nature》 发表的突破性研究“ Genome-coverage single-cell histone modifications for embryo lineage tracing ”，犹如为这个“生命黑箱”装上了高倍显微镜。通过自主研发的 TACIT单细胞表观遗传分析技术 ， 研究人员首次实现了小鼠胚胎7种核心组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27ac等）的全基因组单细胞解析，绘制出从受精卵到囊胚的完整“分子地图” 。令人震惊的是，在传统认为均质的2细胞阶段，H3K27ac组蛋白修饰已显现显著异质性，某些细胞提前启动“全能性程序”，如同被预设了发育剧本。更颠覆认知的是，曾被视作“基因组垃圾”的MERVL转座子（Transposable Elements），竟在胚胎早期充当着基因调控的“分子开关”，与NFYA、ZSCAN4等关键因子共同构建起全新的调控网络。

这项研究不仅破解了生命起源的“达芬奇密码”，更带来三大革命性启示：首次捕捉到内细胞团（ICM）与滋养层（TE）分化的最早表观遗传信号，发现BBX、HIF1A等12个全新调控因子；通过机器学习构建的预测模型，能在8细胞阶段精准预判细胞命运；更令人振奋的是，人工激活CEBPG等新型调控因子，成功将32%的胚胎干细胞诱导至类全能状态——这为再生医学开辟了前所未有的细胞来源。当研究人员开始破译生命最初的分子乐章，我们是否正在接近“定制器官”的奇点时刻？这场解码生命起源的科技革命，正在重塑我们对生命本质的认知。

生命的起点：胚胎发育的神秘面纱

每个生命的起点都是一场精妙的分子芭蕾。从受精卵到囊胚，胚胎经历着惊人的表观遗传重编程（Epigenetic Reprogramming）。研究人员发现，这个过程中组蛋白修饰（Histone Modifications）就像一本动态的"基因说明书"，决定着哪些基因该被激活，哪些该沉默。然而，如何在单细胞层面捕捉这些转瞬即逝的化学标记，一直是发育生物学的"圣杯"。

表观遗传的"指纹"：组蛋白修饰如何影响细胞命运

组蛋白是DNA的"线轴"，其化学修饰（如H3K4me3、H3K27ac等）如同书签，标记着基因的活跃程度。研究团队开发的 TACIT技术（Target Chromatin Indexing and Tagmentation） 实现了七大组蛋白修饰的全基因组单细胞分析。数据显示，仅需20个细胞即可完成高精度检测，非重复读长最高达50万条/细胞，较传统方法提升41倍！

技术突破：TACIT如何打开单细胞分析新纪元

TACIT的创新在于：

甲醇固定保留完整核结构

多重抗体标记精准捕获修饰位点

微孔板单细胞分离避免样本交叉

实验显示，在2细胞阶段（2-cell Stage），H3K27ac修饰已呈现显著异质性（欧氏距离6.77倍于受精卵），比H3K4me3修饰早2个发育阶段出现多样性，暗示细胞命运的早期分化信号。

全能性的奥秘：两细胞阶段已现端倪

通过CoTACIT技术同时检测三种组蛋白修饰，研究人员发现：

ZGA相关基因（如Dppa4、Zscan5b）在2细胞阶段即被"预激活"

MERVL转座子（Transposable Elements）作为"分子开关"，调控57%的增强子-启动子互作

新型调控因子CEBPG、LBX1的CRISPR激活实验证明，其诱导全能性的效率媲美明星因子ZSCAN4

转座子的觉醒：被遗忘的基因宝库

研究揭示：

75种转座子在2细胞阶段特异性激活

B2_Mm1a和RLTR4等逆转录转座子（Retrotransposons）作为"分子桥梁"，连接胚胎基因与DNA修复通路

转座子区域富集NFYA、SMAD3等转录因子（Transcription Factors）结合位点，构成早期发育的"应急工具箱"

人工操控细胞命运：CRISPR技术的新突破

通过单细胞多组学分析，团队建立"全能性预测模型"，筛选出7个关键转录因子：

MEF2D、ALX1等新型调控因子的激活，使胚胎干细胞（ES Cells）呈现类2细胞特征

组合调控可使32%的细胞进入"类全能状态"，表达水平提升5.8倍

该体系为再生医学提供了全新细胞来源

预测未来：解码细胞分化的最早信号

通过780个特征基因组区域（Classifier Bins）的机器学习模型，研究人员能提前预测细胞命运：

ICM谱系（内细胞团）特征： SOX2、NANOG基因簇+YY2、HNF4A调控网络

TE谱系（滋养层）特征： CDX2、ELF5信号轴+KLF6、HIF1A表观标记实验证实，敲除（Knockdown）BBX转录因子导致83%的胚胎发育异常，揭示其在内细胞团分化中的核心作用。

生命密码的启示：从实验室到医学革命

这项发表于《自然》的研究不仅绘制了首张单细胞分辨率表观遗传图谱，更带来三大突破：

诊断革新：胚胎质量评估新标准

疾病溯源：发育异常的表观遗传标记

再生突破：人工诱导全能干细胞新方案

我们正在解码生命最初168小时的神秘程序，这些发现将重塑人类对生命起源的认知。未来，这项技术可能帮助解决不孕症难题，甚至为器官再生打开新纪元。

当研究人员能精准操控细胞命运，我们是否正在接近"定制生命"的时代？在伦理与科技的十字路口，我们又将如何抉择？

这场关于生命起源的探索，才刚刚揭开序幕。

参考文献

Liu, M., Yue, Y., Chen, X. et al. Genome-coverage single-cell histone modifications for embryo lineage tracing. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08656-1

责编 |探索君

排版|探索君

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