直播精华 | 先有肺部阴影，后又发热，抗感染病情持续进展，病理活检无特异，肺外证据不明确，如何抽丝剥茧寻线索、拨开云雾见月明？

患者70岁女性，2021年2月17日入院

主诉：间断咳嗽、咳痰2月余

现病史：

既往史：

个人史：

月经史：

婚育史：

家族史：

体格检查：

辅助检查：

霍凯凯医师（PCCM学员）总结影像学特点：

患者胸部CT从分布范围来讲，是累及双肺的病变，较大者位于右肺上叶前段，双肺下叶有多发的小斑片影。从特征来讲，大部分病变边界相对清晰，周边未见明显渗出影，右肺上叶前段病变内可以看到支气管通过，管腔通畅，未见明显阻塞。1月后复查，左下肺近纵隔处斑片影有所吸收，右上肺及左下肺均有新发病灶，病变整体呈现增大、增多的趋势。

马蓉蓉医师（PCCM学员）总结病例特点：

1、老年女性，既往体健，无糖尿病、肿瘤等免疫抑制状态基础疾病病史，有右侧中耳炎病史20余年，伴右耳听力轻度下降；

张梦颖医师（PCCM学员）分析初步诊断及诊疗计划：

患者入院的初步诊断是肺部阴影性质待定。结合患者咳嗽咳痰的症状，影像学提示双肺多发结节影，小斑片影，入院前经抗感染治疗后患者左肺下叶的病灶有所吸收，考虑肺部阴影是感染性疾病可能性大。入院后先从感染性疾病入手，查血常规、血沉、CRP、PCT等相关的感染指标，并完善病原学相关的呼吸道病原体检测、G试验、GM试验以及结核相关检查，明确一下感染的病原体。当然我们也需要警惕非感染性疾病的可能。

入院辅助检查：

> 感染指标：血常规：WBC 10.23×10⁹/L、NEUT 7.5×10⁹/L、血沉62mm/h、C反应蛋白36mg/L，PCT不高（0.05ng/ml）；内毒素、血清G、GM试验、呼吸道病原体IgM八项联检均阴性。

李润明副主任医师（放射科）点评：

对比分析近三次胸部影像学表现，患者2021.1.9胸部CT显示右肺上叶前段片状阴影，各段及叶支气管通畅，右肺下叶、右肺中叶和左舌叶可见小结节影，左肺下叶主动脉旁可见一较大斑片影；2.8复查右肺上叶病灶较前增大，右肺中叶及左肺舌叶小结节变化不著，右肺下叶小结节和左肺下叶主动脉旁病灶有所缩小，尤其是主动脉旁病灶缩小明显。但是，左肺下叶后基底段出现新结节。2.19右肺上叶病灶继续增大，左肺下叶后基底段结节也增大，邻近出现新发结节，同时肺部其他部位出现新发结节，影像学较前变化显著。病灶分布具有随机性，形态具有多样性，故考虑感染性疾病可能性大，尤其是真菌、结核；此外，肉芽肿性疾病的可能性也不能排除。

诊疗经过：

肺泡灌洗液细胞分类

病原学检查：肺泡灌洗液（BALF）送一般细菌、真菌、抗酸杆菌涂片均阴性，送细菌及真菌培养均阴性，送 X-pert、G试验、GM试验、呼吸道病原体核酸检测均阴性。

柯蕊医师（PCCM学员）分析肺泡灌洗液结果：

根据2020版支气管肺泡灌洗液细胞形态学检验专家共识，中性粒细胞计数≥50％，提示急性肺损伤、吸入性肺炎或化脓性感染的可能性大。患者黄某的肺泡灌洗液中以中性粒细胞升高为主，比例60%，明显升高，再结合患者的外周血白细胞及中性粒细胞、CRP及血沉均升高，且支气管镜下可见到支气管粘膜充血潮红的炎症表现，多提示感染性疾病。

曹渊医师（PCCM学员）补充分析：

此患者的BALF除中性粒细胞百分比升高外，嗜酸性粒细胞（EOS）百分比达到了15%，明显升高。如BALF中EOS大于25%，应考虑原发性嗜酸性粒细胞相关疾病，包括单纯性的EOS增多症，EOS性肺炎，特发性高EOS综合症，这些患者同时伴有外周血中EOS也明显升高。而本例患者的血常规EOS是正常的，所以暂时不考虑原发性EOS相关疾病。应考虑继发性EOS相关性疾病，变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），或嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），也会出现BALF中EOS升高，但这两类患者都有哮喘的病史，与本例患者不符，也可以继续完善外周血IgE检测，呼出气NO检测，肺功能，激发试验，是否存在隐匿性的哮喘。而且影像学方面，ABPA可以看到支扩、指套征等影像学特点；而EGPA病理表现为坏死性肉芽肿性血管炎，影像学是胸膜下分布的实变影，或小叶中央型结节，此患者目前不能完全排除。最后是寄生虫和药物相关的EOS增多，因为患者所处在的地区并不是疫区，可以在病史中继续挖掘患者是否有生食溪蟹、蝲蛄，既往有无特殊药物服用史。

入院后给与经验性抗感染治疗后患者咳嗽症状有所减轻，但于2.24起，患者出现下午及夜间发热，体温波动于37.5℃-38.0℃，痰液从开始的白色粘稠痰转变为黄色脓痰。

辅助检查及诊疗经过：

柯蕊医师（PCCM学员）：

这是一个发热伴肺部阴影的患者，首先需要鉴别感染性及非感染性。综合患者有发热、咳嗽咳痰症状，感染指标升高，BALF以中性粒细胞为主，考虑感染性疾病可能性大，而非感染性疾病暂时证据不足，还需进一步完善免疫学相关检查或再取病理来证实或排除。仔细分析感染性疾病，应考虑何种病原体？

首先，细菌性感染不能完全排除：这个患者有发热，咳黄痰，血白细胞、CRP等感染指标升高，影像学有呈局灶性密度增高影及叶段的实变影；曾经给予抗感染治疗后部分病灶有所吸收；虽然比阿培南疗效欠佳，但需考虑到抗菌谱是否完全覆盖的问题，如球菌包括MRSA的可能性尚不能完全排除。

其次，非典型病原体应考虑：如鹦鹉热衣原体、军团菌等，这个患者社区发病，肺部体征少，PCT一直不高，肺部病变较快速进展到实变影，β内酰胺类药物治疗效果不佳，非典型病原体也不能完全除外。另外，这个患者虽既往无糖尿病等基础病，免疫功能无明显受损，结合影像上的斑片状及结节状实变，有没有可能合并真菌，包括隐球菌，以及少见的奴卡菌，这些感染也不能排除。

第三，病毒感染可能性不大：病毒性肺炎患者多数有相关流行病学史，胸部影像学多表现为间质性渗出，磨玻璃影，淋巴细胞常降低，这个患者不太符合。

最后，肺结核尚不能除外：这个患者是亚急性起病，多在午后低热，体温一般在37.5-38摄氏度，常规抗生素疗效欠佳，同时血沉增快，结核杆菌抗体阳性，胸部CT表现有两肺多发小斑片状、结节状的高密度影，右肺上叶实变影，需警惕结核可能，但结核相关的检查包括PPD、T-SPOT、X-pert均阴性，可以再复查。

综上，建议这个患者在病情许可的情况下再做支气管镜检查，肺泡灌洗液送mNGS，协助病原学的诊断。

治疗方面，前期抗感染治疗主要还是偏重于杆菌的治疗，疗效不佳的情况下，可考虑加强抗球菌、并覆盖非典型病原体治疗。

曹渊医师（PCCM学员）：

首先该患者的血常规及BALF，都提示感染性病变，抗感染治疗升级到碳青霉烯类，但外周血白细胞、中性粒细胞百分比、CRP仍持续升高，肺部的影像学表现逐步加重，并出现咳嗽咳脓痰的症状，肺部感染的证据虽然比较充分，但常见的普通细菌感染暂时不考虑。

是否考虑肺结核呢？患者的T-spot阴性，PPD及BALF-Xpert均阴性，只有结核杆菌抗体一项阳性，影像学也缺少结核的典型表现，所以肺结核暂不考虑。

至于肿瘤性疾病，首先肺的原发性肿瘤，包括淋巴瘤，在这么短的时间内进展迅速，非常少见，当然这不排除上周PCCM讨论的肺血管肉瘤快速进展至死亡的少见病历。所以肿瘤性疾病可能性较小。

关于非感染和非肿瘤性的疾病，主要鉴别的是机化性肺炎（OP）和结缔组织相关疾病。患者起病初期，肺上的部分病灶表现出此起彼伏的特点，但是并没有OP明显的游走性，而且病理也不支持OP，所以暂时不考虑。是否存在结缔组织相关性疾病，目前证据不粗，还需完善风湿免疫相关实验室检查，同时如者情况允许，可以行肺穿刺活检，进一步明确诊断。

杨侠主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

补充一点，关于结核的问题：肺结核的临床表现和影像学改变可以是多种多样，这个患者体质瘦弱，午后低热、多汗，常规抗感染基础上肺部阴影进展迅速，要警惕不典型肺结核的可能性。但影像上也有不支持的，肺结核多表现为非均质性非肺段分布的阴影，干酪性肺炎可以看到虫噬样空洞，病灶周围有播散灶。建议可以再次气管镜检查，同时BALF送Xpert，同时再找病理学证据。

真菌影像学表现复杂。可分为局限性、弥漫性、大叶性、结节性、空洞性等，病灶往往多发。隐球菌影像包括结节或肿块、实变，可伴有晕征，病灶以胸膜下分布多见，也可分布在支气管血管束周围。这例患者肺泡灌洗液EOS增高，右肺病灶可以看到不典型晕征，尽管肺真菌病易发生于免疫功能障碍患者，也可发生于免疫功能正常者。后续还要进一步排除真菌感染。

对于非感染性疾病的排查，OP可以表现为胸膜下分布的多发性实变影、浸润性阴影，TBLB 诊断价值有限，可以进行肺穿刺活检。另外，影像学为非间质性的改变，结合临床，皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征等都不太像，不能排除系统性血管炎，但该患者没有鼻部受累，没有肾脏损害，目前暂不支持。

肿瘤性病变，肺炎型肺癌（主要是腺癌），影像学上表现为双肺大片实变密度影，其内支气管僵直，分支周围见大小不等的结节影，代表癌细胞的气道播散，但一般支气管增粗、走形僵硬，呈现枯树枝样改变，也可见磨玻璃影，这例患者看不到这些征象，再加上增强 CT 呈现持续性强化，也不符合肿瘤性病变特点。原发性肺淋巴瘤中70%-90%都是粘膜相关性淋巴瘤，一般呈低度恶性，发展缓慢，症状一般不严重，本例病情进展与淋巴瘤不符。肿瘤性病变目前基本不考虑。

综合分析，目前首先考虑感染性疾病，治疗上建议覆盖非典型病原体以及加强球菌的治疗。建议再次气管镜检查，BALF送mNGS，排除NTM、奴卡等少见病原体。同时排查非感染性疾病，完善自身抗体全套、ANCA、风湿系列，体液免疫、细胞免疫等相关检查，行经皮肺穿刺活检。

补充检查：

肺泡灌洗液细胞分类

右上肺BALF mNGS

病原学检查：BALF送一般细菌、真菌、抗酸杆菌涂片均阴性，送细菌及真菌培养均阴性；送 X-pert、G试验、GM试验、呼吸道病原体核酸检测均阴性。

霍凯凯医师（PCCM学员）：

患者BALF mNGS 报告肺炎克雷伯杆菌和屎肠球菌，序列数不高，考虑到屎肠球菌肺部感染比较少见，不除外污染或定植的可能性。患者血常规白细胞计数升高，体温持续升高，CRP升高，咳脓痰明显，根据患者的临床表现，不除外球菌感染的可能。同时应继续送痰培养，进一步寻找病原学证据。

和平副主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

随着mNGS技术在临床的应用，自2019-2021年出台了多份专家共识，均指出对于非危重、非免疫缺陷患者，应在传统实验室检查没有获得明确的病原学结果且经验性抗感染治疗无效时，留取标本进行二代测序检测，本例患者在经验性抗感染无效的情况下，于第二次支气管镜时留取BALF标本进行了mNGS检测，符合专家共识推荐意见。一般来说，同等条件下某一微生物检出的特异性序列数越多，为致病微生物的可能性大。但是，不同病原微生物基因组大小不同，核酸提取效率存在差异，因此不能仅仅依靠特异性序列数来判断其是否为致病病原体。结核分枝杆菌、布鲁菌等胞内菌，以及细胞壁较厚的真菌，二代测序的检测效能会相对降低，低序列数也应考虑致病可能，同时考虑到取材、检测技术等因素，也要考虑到检测结果假阴性的可能。

肺炎克雷伯菌导致的社区获得性肺炎，典型的临床表现是起病急、寒战、高热、全身衰竭、咳砖红色胶冻状痰，胸部CT可表现为磨玻璃影，实变伴支气管充气征，有时伴有空洞、网状影、小叶中心结节或小叶间隔增厚。复习既往文献，屎肠球菌引起肺炎较为少见。具体到本病例，BALF标本mNGS中肺炎克雷伯菌及屎肠球菌特异性序列数低，培养阴性，结合临床表现，要警惕定植或污染可能性。但正如前面各位医生总结的临床症状及辅助检查结果，肺部感染的证据还是存在的，下一步抗感染的方案，不应局限于mNGS的结果，针对非典型病原体、球菌方面还需加强。

关于结核方面，近期有研究表明，联合抗酸染色、X-pert及mNGS技术可显著提高结核分枝杆菌检测敏感性，本病例多次的痰及BALF标本抗酸染色、X-pert阴性，mNGS检测阴性，影像学不典型，病理也不支持，目前结核感染基本可以排除。

虽然血清及BALF中G试验、GM试验均阴性，患者免疫功能正常，但影像学表现为双肺多发结节及斑片影，右肺上叶病灶可见晕征，隐球菌及曲霉等真菌感染亦不除外。

诊疗经过：

> 第2次气管镜检查组织病理学：「右肺上叶前段」支气管粘膜慢性炎伴感染、坏死、上皮增生、鳞化，小灶轻度不典型增生。

> 方案再调整：比阿培南 0.3g q8h（2.26-3.5）调整为 比阿培南 0.3g q8h+万古霉素0.5g q8h

强效联合抗感染并未带来转机，患者体温趋势一路高歌，至3.9晚上体温升高到38.8℃，临床症状愈发加重，一般情况每况愈下。3.8复查胸部CT影像学，双肺病灶继续进展，且再次出现新发病灶。

> 复查胸部CT（3.8）：两肺多发结节及斑片影，考虑感染性病变，肺脓肿可能，较前片增多、增大。

马蓉蓉医师（PCCM学员）：

经前期联合强效抗感染治疗患者病情仍无好转，继续用药观察不合适，应积极考虑：再次支气管镜检查、经皮肺穿刺活检或PET-CT检查，但该患者既往已接受过2次支气管镜检查，并无阳性结果，且疾病持续进展，目前经皮肺穿刺活检应是最佳方法。

诊疗经过：

> 3.9 行超声引导下右肺上叶经皮肺穿刺活检

刘泽世主管技师（检验科）点评：

虽然本例患者BALF mNGS及肺穿刺组织培养均提示屎肠球菌，但参考文献，屎肠球菌较少导致肺部感染，故检出的屎肠球菌应考虑定植或污染可能性较大。mNGS结果还检出EB病毒，虽然其丰度较低，是否考虑致病因素之一，临床医师还需结合影像学资料，判断EB病毒检出的意义。

王蕾医师（PCCM学员）：

基于传统培养技术，既往认为健康人的肺组织是无菌的，但随着测序技术的发展，目前认为健康人的肺内存在复杂的微生态系统，每1000个人体细胞中约有10-100个细菌细胞，但因细菌数量较少，用传统的培养技术很难分离。这个病例除了肺泡灌洗液mNGS检出屎肠球菌，肺组织标本培养出屎肠球菌，前面也有老师提到屎肠球菌引起肺部感染的机率较小，因屎肠球菌也是口腔内的正常菌群，国内外微生物实验室的常规例做法是对于普通痰培养检出的屎肠球菌作为正常菌群，而肺组织细菌培养、血培养、保护性毛刷、肺泡灌洗液及胸腔积液培养阳性作为肠球菌性肺炎的确诊标准。查询文献，国内外均有关于屎肠球菌引起肺部感染的个案报道，数量并不少，主要通过肺组织、血培养、肺泡灌洗液、胸腔积液培养确诊的。该病例肺组织培养屎肠球菌阳性不能除外致病菌的可能性，万古霉素治疗后病灶吸收不明显，需要考虑耐万古霉素肠球菌可能，或万古霉素血药浓度未达标的可能。根据临床微生物学检验标本的采集和转运的卫生行业标准，肺组织培养送检的要求是无菌螺帽容器，用2mL无菌生理盐水保持组织湿润，室温下≤15 min内送检，本例患者的送检流程符合标准，所以污染的可能性较小。

蔡艳副主任药师（药剂科）点评：

该患BALF mNGS检测出屎肠球菌及肺炎克雷伯杆菌置信度是中，肺穿刺组织培养出屎肠球菌，结合患者中耳炎的病史，针对中耳炎，金黄色葡萄球菌是主要病原体，而金黄色葡萄球菌中MRSA比例较高。因此，对于该患者，无论是屎肠球菌还是MRSA，针对球菌的治疗是要格外注意的。目前方案为比阿培南联合万古霉素，比阿培南覆盖常见G-杆菌，针对球菌的治疗，万古霉素剂量0.5g q8h，万古霉素分子量较大，组织穿透能力相对较差，肺泡上皮与血中血药浓度比值小于50%的，因此，对于重症感染，疗效不佳时应考虑肺部药物浓度是否达标，同时也应关注其肾毒性和耳毒性。另外一个针对G+球菌所致肺部感染的药物是利奈唑胺，利奈唑胺相对而言分子量较小，组织穿透更好，在肺泡上皮与血清中浓度相当。文献表明， G+球菌所致肺部感染利奈唑胺疗效更优。因此，在后续抗感染治疗过程中建议将万古霉素更换为利奈唑胺，不仅可以提高其在肺组织中的血药浓度，同时也可以避免万古霉素所致的耳毒性。

史红阳副主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

该患者穿刺肺组织送检的mNGS结果阴性，培养阳性，检测结果存在差异，考虑因送检的组织标本不同，且穿刺的样本量极少，只能代表该部位的状态，因此可能导致不同的检测结果，亦不能除外标本污染的可能。采集mNGS时尽可能采集病灶边缘，病变与正常交界的组织。该患者穿刺肺组织mNGS结果提示EBV，但胸部影像学表现不支持病毒感染，同时因EBV在健康人体也可检出，故暂不考虑是致病因素。但是否能排除EB病毒感染后的淋巴系统增殖性疾病，目前病理尚不支持。

屎肠球菌是口咽部正常菌群，下呼吸道屎肠球菌感染诊断率非常低，既往回顾性分析显示其所导致的肺部感染只占4%，因此，临床确诊肠球菌肺炎要极其慎重。这个患者没有免疫缺陷及基础疾病，而且屎肠球菌系条件致病菌，BALF中检出并不少见，但在载量不高，数据质量不高的情况下，为污染的可能性大。至于耐万古霉素肠球菌（VRE），患者既往没有VRE定植史、没有明显的基础疾病、免疫功能基本正常，不具备VRE感染的常见危险因素，暂不考虑。少见病原体方面，2次mNGS都未发现蛛丝马迹，可能性不大。 但该患者目前咳脓痰、发热，感染还是不能完全忽略。后续做延时培养，活检的肺组织病理做抗酸染色、六胺银染色、PAS染色等明确有无真菌感染。在强力抗感染治疗的基础上，患者的肺部影像学及症状无明显改善，后续还需重点关注非感染性疾病。

3.10左耳开始流脓，伴听力下降，查体左侧耳道可见大量棕黄色脓性分泌物，无法窥见鼓膜，右侧中耳腔干燥，鼓膜标志清。耳内镜发现左耳分泌物，可见波动及穿孔，右耳见痂皮，右鼓膜未窥及。进一步完善颞骨CT提示左侧内耳可见高密度影。完善纯音听阈测定及声导抗。

耳内镜：

纯音听阈测定及声导抗：

颞骨CT：1.右侧颞骨部分骨质缺如，请结合临床病史；2.右侧中耳炎伴胆脂瘤形成，右侧听小骨破坏；3.左侧中耳乳突炎伴胆脂瘤形成可能；4.右侧乙状窦前置；

张晓彤主任医师（耳鼻喉科）点评：

患者既往有中耳炎病史，已经干耳多年；此次左耳流脓伴听力下降与感染密切相关，肺部病原体可以通过咽管逆行引起中耳炎，应进一步完善左耳分泌物病原学相关检查；从颞骨CT可以看出2020年12月份左耳气房是正常的，而此次复查的颞骨CT可见左耳气房内高密度影，应该为炎性渗出所致，左耳病情考虑与感染相关。

诊疗经过：

> 3.12将比阿培南 0.3g q8h+万古霉素0.5g q8h（3.6-3.12）调整为莫西沙星400mg qd+利奈唑胺0.6g q12h+伏立康唑 0.2g q12h。

董西林主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

患者给予广谱抗感染治疗，覆盖G+、G-、非典型病原体、真菌等，但肺部阴影迅速扩大，体温仍波动，病情仍进展，单纯感染的可能性越来越小，背后肯定还有真凶。肿瘤方面应排除淋巴瘤，目前虽然患者浅表淋巴结不大，胸部CT检查未见增大淋巴结，尚需注意原发于肺部的淋巴瘤或肺部浸润为首发症状的淋巴瘤。其肺部影像学表现多样，可以出现渗出实变影、结节影、团块影及磨玻璃影，也可出现游走。但原发于肺部的淋巴瘤临床进展多数较为缓慢，无发热或表现为低热，很少出现呼吸衰竭及快速进展。累及肺脏的NK-T细胞淋巴瘤，临床常表现为急性起病，可以快速进展，易发生呼吸衰竭，但这类患者往往鼻腔为原发部位，本例患者临床不符合。但还需完善骨髓检查甚至基因重排、流式等等加以排查。其次要排除是系统性血管炎，这个患者最先只有肺部问题，未发现其他器官系统受累证据，且ANCA阴性，诊断血管炎证据不足，但需注意ANCA阴性的孤立于肺部的血管炎，这种情况临床较为少见。目前患者新发左耳流脓和听力减退，是否能考虑此方面问题还需进一步证据支持。

李学义主任医师（风湿免疫科）点评：

风湿免疫相关疾病需系统性看待。首先老年女性，发热、肺部阴影迅速增大、中耳炎为主要临床特点，广谱抗感染治疗无效，既往有中耳炎病史，在此次抗感染治疗过程中左侧中耳炎再发，左耳分泌物送培养为阴性，肺部阴影形态多样、变化迅速、此起彼伏，较为符合血管炎特征；该患者病理无肿瘤证据，主要表现为慢性炎症，应高度考虑血管炎。血管炎主要分为三种：显微镜下多血管炎（MPA），肉芽肿性血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)，GPA ANCA阳性率最高，75～80%左右， MPA ANCA阳性率50～60%，EGPA 阳性率最低，约为30～40%。由此可见，自身抗体和ANCA阴性，不能排除血管炎。本例患者，诊断ANCA阴性血管炎要更为谨慎，需做更多的鉴别诊断。要寻找更多的脏器损害，包括肾脏损害，同时也需排除其他疾病。

诊疗经过：

> 患者开始出现咳血痰，需警惕肺炎克雷伯菌感染可能，3.16方案由莫西沙星400mg qd+利奈唑胺0.6g q12h+伏立康唑0.2g q12h调整为亚胺培南西司他丁0.5g q6h+利奈唑胺0.6g q12h +伏立康唑0.2g q12h。

> 完善骨髓穿刺检查：网状细胞较多，考虑感染性骨髓象；骨髓mNGS阴性，骨髓培养阴性。

张王刚主任医师（血液科）点评：

该患者主要表现为不明原因发热，迅速进展的肺部病变，需与淋巴瘤鉴别。淋巴瘤肺部进展较快主要有两种，一种是弥漫大B细胞淋巴瘤，该类疾病也可出现发热，肺部病变进展较快，但活检可以见到异常淋巴细胞，但该患者肺穿病理并无此类证据，基本排除；另外一种疾病需考虑T/NK细胞淋巴瘤，该类疾病病理诊断较为困难，最早见于鼻腔，肺部出现时已为晚期；EB病毒在该病发展中起了非常重要，但该患者EB病毒的检出价值有限；故暂不考虑。此外，肺黏膜相关淋巴瘤发展缓慢，临床表现不太符合。并且，骨髓检查未见淋巴瘤细胞，基因重排也为阴性，因此，淋巴瘤证据不足。该患者需警惕非感染性非肿瘤性疾病，尤其是自身免疫病。

诊疗经过：

> 上腹部+盆腔CT：肝脏边缘钙化灶，副脾。

> 甲状腺及颈部淋巴结超声：未见异常。

> 痰培养：嗜麦芽窄食单胞菌2+

刘泽世主管技师（检验科）点评：

该患者送检痰标本白细胞计数小于10，为不合格痰标本，所以需谨慎解读该结果；其次，广谱抗生素的使用覆盖了常见病原体，此时嗜麦芽窄食单胞菌作为定植菌可能被培养出来的可能性较大；因此，目前考虑嗜麦芽窄食单胞菌为污染菌。

回顾患者入院以后的体温及感染指标的变化，自2.24开始发热后，体温一直未能控制，WBC、NEUT、CRP一路持续升高，但PCT却未平行升高，外周血EOS也有三次升高，患者的气短逐渐加重，不吸氧的状态下，3.20在未吸氧状态下患者的血气分析提示已经接近呼吸衰竭边缘。

患者自入院至今，右肺上叶及左肺下叶病灶的对比图如下：

李润明主任医师（放射科）点评影像学特点：

自2.19号以来，影像学提示肺部病灶进行性进展，肺内结节和片状阴影增大，部分病灶有空气支气管征，3.16号胸部影像学表现部分病灶开始出现融合、扩大，尤其是左下病灶，双肺多发渗出性病变，部分渗出性病变可见支气管气象。3.22号病灶继续进展，右肺上叶病灶呈大叶实变，内有不规则空洞，空洞无液平面。影像学变化有如下特点：1.病变呈急性进行性加重；2.病灶形态具有多样性、融合，有空气支气管征，右肺上叶病灶有空洞。

迅速进展的感染性疾病其影像学常表现为空洞伴液平面，如化脓性感染、真菌感染，但该患者空洞无液平面，故而，其表现不太符合感染性疾病影像学表现；其次，肺结核在影像学上可以表现为液平面，但如果其空洞与支气管相通进而引流后可以无液平面表现；再者，血管炎肉芽肿性疾病，病灶内可见空洞无液平面；最后一类疾病为肿瘤性病变，如迅速进展的肺腺癌和淋巴瘤，从理论上来讲一般没有空洞，但迅速进展的肺腺癌在病灶中间可以出现含气空腔，其机制主要为部分含气气腔未完全实变，但气腔内应该有正常的肺结构，但该患者气腔内无肺结构表现，肿瘤性疾病可能性也不大。

方萍主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

患者系老年女性、亚急性起病，以咳嗽伴肺部阴影为首发表现，相继出现发热、咳痰、咯血，近期还出现了左耳流脓这一肺外症状，且患者血常规白细胞增高、CRP升高，感染性疾病证据比较充足，但前期广谱抗感染治疗疾病仍有进展，应考虑非感染性疾病。目前未发现肿瘤的蛛丝马迹，并且患病之初，患者肺部阴影抗感染后略有吸收，且阴影边缘具有一定的收缩，阴影周围可见长毛刺，上述征象均支持良性疾病可能性大。应重点排查非感染非肿瘤性疾病。

在非感染非肿瘤性疾病中有三种病需要鉴别，首先是机化性肺炎。机化性肺炎多为亚急性起病，以发热、胸痛为主要表现，部分患者随病情进展可出现咯血、呼吸困难，肺部可闻及Velcro啰音，肺部阴影具有五多一少的特点，肺功能表现为限制性的通气功能障碍，支气管镜灌洗液淋巴细胞升高，活检病理可见细支气管管腔内成纤维细胞灶即Masson小体形成，激素治疗有效。该例患者肺部体征、支气管镜检查及组织病理均不支持机化性肺炎的诊断。并且，机化性肺炎也无法解释外左耳流脓的症状。第二需鉴别的是嗜酸粒细胞性肺炎，前面曹渊医生已经就嗜酸粒细胞升高的继发因素进行了充分的分析，那么有没有可能是原发性嗜酸粒细胞增多症呢？急性嗜酸粒细胞性肺炎（AEP）多为急性起病，以双肺弥漫性磨玻璃渗出为主要表现，病情凶险，进展迅速，外周血嗜酸细胞升高或正常，BALF及肺组织中可见大量嗜酸细胞浸润，该患者发病过程显然不符合AEP。慢性嗜酸粒细胞性肺炎（CEP），可表现为咳嗽、肺内游走性阴影，BALF液及肺组织中嗜酸粒细胞明显升高，尽管该患者BALF液中嗜酸细胞曾有过一过性升高且三次外周血的嗜酸细胞增高，但并未达到CEP的诊断标准，并且患者两次气管镜活检以及一次肺穿，活检标本中均未见嗜酸粒细胞浸润。故CEP诊断依据不足。最后需鉴别血管炎，作为系统性疾病，血管炎起病多隐匿，患者肺部结节、实变影伴坏死，病程中出现发热、咯血，后期出现左耳流脓，上述证据均支持血管炎诊断，但患者除上述表现，并未找到有关血管炎的其他线索，外周血ANCA阴性以及三次病理结果似乎并不支持血管炎诊断，前面李学义主任也提到ANCA阴性血管炎，那么这例患者是否要考虑呢？接下来应当针对血管炎进行系统全面的排查。

再来看一下治疗。回顾患者前期抗感染治疗经过，尽管已经在抗感染方面进行了广覆盖，但患者病情仍在加重，建议尝试使用激素，控制体内异常激活的炎症反应。但此时介入激素是否恰当？激素的剂量应当如何把握？还需细致分析。

李学义主任医师（风湿免疫科）点评：

该患者前期给予充分抗感染治疗后效果欠佳，目前又高度怀疑血管炎，可以加用激素。目前诊断尚不明确，感染风险仍存在，因此激素用量0.5～1mg/kg较为合适，激素冲击治疗感染风险较大，激素量较小，不足以控制血管炎病情。

诊疗经过：

> 3.23治疗方案调整为亚胺培南西司他丁0.5g q6h +利奈唑胺0.6g q12h+伏立康唑0.2g q12h+甲强龙20mg/d。

忆往昔：

> 右耳手术病理：「右耳」黏膜慢性化脓性炎伴钙化。

张晓彤主任医师（耳鼻喉科）点评：

患者既往有中耳炎病史20余年，但左耳已经干耳多年，穿孔也已愈合；右耳间断流脓，用药后有好转，停药复发。此次入院前有右耳再次流脓，伴耳鸣、听力下降，耳镜可见右耳有肉芽、有脓液，左耳正常，于耳鼻喉科科住院手术。术后病理提示慢性炎伴钙化，符合慢性中耳炎的病理表现，因此我们认为右耳为慢性中耳炎表现；左耳的问题为新发，与本病密切相关。

诊疗经过：

> 中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）示：抗PR3+，303.70Ru，抗MPO- 1.86Ru。

> 抗肾小球基底膜抗体、M型抗磷脂酶A2受体阴性。

> 复查胸部CT（03.30）：双肺阴影较前吸收。

李学义主任（风湿免疫科）点评：

ANCA相关性血管炎大多为疑难杂症，诊断缺乏金标准，临床诊断较为困难，需建立系统性观念。另外，感染与免疫性疾病息息相关。该患者前期抗感染治疗非常重要，ANCA阴性存在干扰。该病临床表现迥异，识别有困难。其靶抗原能检测的项目有限，故而检测阴性是并不代表真正阴性。此外，当我们临床考虑到某种自身免疫疾病而难以确诊时，首先抗感染治疗，只有在充分抗感染治疗的前提之下才能加用激素，双管齐下，否则会有灾难性的后果。

病理整理：

A. 右耳术后病理 B. 第一次支气管镜病理C. 第二次支气管镜病理 D.经皮肺穿刺病理

抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一类以小血管坏死性炎症和ANCA存在为特征的自身免疫性疾病，可以累及全身多系统，严重时可威胁生命，治疗后容易复发。AAV主要包括三种类型：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。AAV早期缺乏特异性临床表现，部分患者以耳科疾病为首发症状，如耳痛、耳闷、听力下降、耳道渗出等，也可出现出现分泌性及化脓性中耳炎，特别以MPA及GPA患者多见，日本耳科学会提出了AAV中耳炎（OMAAV）的概念，中耳炎可以是AAV的首发且唯一的症状，病理改变无特异性，以非特异性慢性炎为主，常不累及血管，单纯累及耳部的AAV与累及除耳部外其他脏器的AAV间的免疫活性相当，且患者预后相似，但OMAAV患者更易合并眼部受累、面神经麻痹和肥厚性硬脑膜炎，而肾脏及外周神经受累少见，且OMAAV患者更易复发。

如果不治疗，AAV 通常是致命的，6个月的死亡率约为 60%，1年的死亡率高达 80%。由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺的出现，极大地改善了 AAV 的结局，但继发感染代替血管炎活动成为AAV死亡的主要原因，从起始治疗到发生严重感染的中位时间为54天，呼吸道是最常见的感染部位，其次是皮肤、泌尿道、胃肠道。既往研究显示20–60% 的AAV患者会并发感染，为导致患者死亡的主要原因（48-60%），AAV 患者的感染风险是普通人群的 7 倍，1年内的感染风险最高，主要感染类型包括支气管肺炎、带状疱疹复发、蜂窝织炎、前列腺炎、椎间盘炎和化脓性关节炎、消化道感染、粪肠球菌或金黄色葡萄球菌败血症、病毒性乙型肝炎再激活、脑弓形虫病、食道念珠菌病、播散性单纯疱疹和巨细胞病毒感染、巨细胞病毒视网膜炎、疱疹性角膜炎、疱疹性口炎、沙雷氏菌结节化脓，而细菌性肺炎是最常见的感染类型。免疫抑制治疗是导致感染的重要原因，需要注意机会性感染（6%-7.3%），如PCP、CMV、李斯特菌、结核、真菌等。AAV继发感染的主要风险因素包括年龄、性别（男）、肺部累及、AAV严重程度、泼尼松起始剂量、吸烟史、肾脏累及、淋巴细胞减少、透析及静脉环磷酰胺累积量等。对于AAV患者需考虑中短期预防性抗感染治疗，尤其在起病一月内，值得注意的是，如果感染没有得到充分控制，免疫抑制治疗可能会导致灾难性的结局。

感染等环境因素也可诱发AAV起病，感染过程中和感染后均可发生，感染至AAV产生的平均时间为3月，机制可能与分子模拟相关。可诱发AAV的病原体有金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌属、表葡菌、分枝杆菌、EBV、CMV及SARS-CoV-2。

感染与AAV密切相关，贯穿疾病始终，感染既可继发于AAV也可诱发AAV，感染是导致AAV死亡的最主要原因，在对AAV患者的长期管理中，应该重视感染的问题，对于起病1月内的AAV可考虑预防性抗感染治疗，并在充分控制感染的前提下启动免疫抑制治疗。

首先，ANCA相关性血管炎为全身性疾病，肾脏、肺脏易受累，早期发病隐匿，症状特异性差，部分病例首发于耳鼻咽喉等颜面器官，全身症状出现晚，合并鼻窦病变的多见，合并耳朵病变的少见，易误诊。

其次，病理作为金标准，理应重视，但也不应过分求全，要重视临床病史采集，不要以「三缺一」而轻易否定其诊断，要注意不典型的病例，由于病变分布不均，一次活检阴性不能轻易除外诊断，必要时可多部位多次活检。

再者，对AAV的诊断不可一味依赖ANCA阳性结果，对于早期检查ANCA等项目为阴性结果者，需密切随访和复查。

最后，PCT在发热伴肺部阴影的鉴别诊断中有着重要的价值，如果血象、血沉、C-反应蛋白、细胞因子等相对不太特异的炎症指标一路飙高，而特异性更好的PCT却与此并不平行时，需警惕非感染性疾病。

杨德昌教主任医师（呼吸与危重症医学科）点评：

第一：对于肺部阴影的认识：常见的病因主要为炎症、肿瘤、结核及自身免疫性疾病。本病似炎症非炎症，结核表现不典型，肿瘤证据不足，故而需要考虑自身免疫性疾病。自身免疫性疾病有三多一洞，该患者有两多，表现为多发、多形，多变不明显，有空洞，因此倾向于自身免疫性疾病。

第二：诊断炎症依据欠缺，临床症状与影像改变不平行，其次PCT始终阴性，再者白细胞中无核左移和中毒颗粒，最后该患者对抗感染治疗反应不佳。

第三点：对于mNGS结果的解读问题，要与临床结合，需慎重对待。

第四点：关于肺活检。需要把握4个原则：早（早期）、多（多取几个部位，但不能两侧同时取）、准（根据CT准确定位）、好（既能达到目的又要安全）。

杨拴盈主任（呼吸与危重症医学科）点评：

发热伴肺部阴影是临床十分常见的问题，在诊断时，应遵循一些基本原则： 

第一个是先考虑常见疾病，再考虑少见病。这个病例我们在感染方面走了一些弯路，但这符合基本临床思维，因为感染是发热伴肺部阴影最常见的原因，这个患者也确实有不少表现符合感染，而非感染性疾病方面，这个患者表现确实很不典型。首先，在前期病程中没有系统性损害的临床表现，其次，ANCA等免疫相关指标阴性，再者，多次病理学检查没有任何提示性发现。因此，尽管ANCA相关性血管炎这个谜底我们多次考虑过，却又多次质疑、否定。另外，对血管炎这类疾病，在诊断不明确、感染未控制的时候，冒然用激素也是有风险的，甚至是很大风险。

第二个是细致性和反思原则。这个患者的诊治过程确实比较曲折和复杂。当我们注意到患者的血象、血沉、C-反应蛋白、细胞因子等炎症指标逐步升高，而PCT却基本正常时；当高效、广谱抗感染治疗（包括细菌、非典型病原体、真菌、少见病原体等）都无效，又基本不考虑肿瘤性疾病、间质性肺疾病及经典的风湿性疾病时，我们应该更早地调整思路，考虑血管炎性疾病，尤其是GPA。其实，回头再看，早期还是有一些蛛丝马迹的，如病程早期时右肺上叶病灶可见小空洞、对激素敏感、左耳流脓伴听力下降，整个病程中影像学表现多样且进展迅速等等，这些都是值得反思和总结的。

第三个是一元论原则。在诊断任何一种疾病，尽可能用一种疾病和疾病的并发症去解释患者的全部症状、体征和辅助检查。像这个患者起初是单纯的肺部阴影，考虑感染，我们的思路也是感染背后可能有其他原因，可惜线索都不先后中断。后来又出现左侧中耳炎，这个时候诊断就相对比较明确了，按照一元论框架去反思和总结，很快就会缩窄鉴别诊断的范围，重点考虑GPA。当然，现在学科越分越细，很多医生大内科学知识储备不够，比如这个患者鼻和鼻窦没有没问题，ANCA阴性，仅有肺部阴影及较为少见的左耳流脓时，往往想不到或认为不可能是GPA。这时候进行相关学科MDT讨论，很可能很快就明确诊断了。但这个患者的所有表现也不是一元论能完全解释的，她左侧的中耳炎我们认为是血管炎的表现，因为用了激素很快好转，但右侧的中耳炎及听力下降有20多年的病史，术后病理提示化脓性改变，术后伤口能很快愈合，并且未再复发，这都与血管炎不符。

第四个是诊断方面的原则。肿瘤及感染性疾病的诊断有金标准即确诊，如病理或病原学，但有些疾病如间质性肺疾病，包括血管炎，主要依靠临床表现、影像学改变和实验室检查综合分析，做出临床诊断，甚至有些疾病连临床表现和辅助检查等都不典型，这就需要临床经验及文献支持。不能过分依赖病理或其他某项检查。从今天的病例可看到，GPA可以累及耳朵，累及眼睛、神经系统等很少见，但确实有，需格外注意。另外，若ANCA阴性，也不能完全排除GPA。当GPA处于早期阶段或局限性GPA时，血ANCA可不升高，但BALF中ANCA可能升高。病理学表现可作为GPA诊断的标准，但是多数可能缺乏特异性。因此，临床实践中可能常有症状不典型、血清ANCA阴性、病理结果又不特异的GPA，临床医生需寻找各种蛛丝马迹，查阅文献，综合考虑，多学科会诊，做出临床诊断。

作者介绍

马蓉蓉

住院医师；毕业于西安交通大学医学院内科学专业，医学硕士。目前就职于西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，住院医师。现阶段主要从事于肺恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染等疾病的诊治；对临床一些罕见病的诊治也积累了一定的经验。

刘昀

博士，主任医师，呼吸与危重症医学科副主任，博士研究生导师。现任中华医学会变态反应分会常委，中国医师协会变态反应医师分会常委，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员，中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会委员，中国研究型医院过敏医学专委会委员，陕西省保健协会呼吸专业委员会副主任委员，陕西省中西医结合学会呼吸病专业委员会常委，陕西省保健学会心肺防康复专业委员会常委，陕西省医学会变态反应分会委员兼秘书，JACI中文版编委。主持国家自然科学基金3项、省及院科技骨干等科研项目多项；主编著作1部，参编著作2部，发表SCI等论文多篇，参与完成的科技成果获陕西省科技进步二等奖1项。