主要观点总结
本文介绍了深圳医学科学院/清华大学颜宁团队的两篇关于电压门控钠（Na v ）和钙（Ca v ）通道的研究。首先是通过Cell Chemistry Biology在线发表的一篇论文提出了一个基于结构的残基编号方案，旨在建立结构-功能关系并促进药物设计和优化。其次是另一篇发表在Nature Reviews Molecular Cell Biology上的综述文章，讨论了电压门控离子通道的结构生物学和分子药理学，重点介绍了结构见解及其对药物发现的启示。文章还强调了Na v 和Ca v 通道在疾病治疗中的重要性，如心律失常、癫痫和疼痛等。同时介绍了通用残基编号方案的应用和其重要性。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
电压门控钠（Na v ）和钙（Ca v ）通道负责电信号的起始，长期以来是疾病治疗的重要靶标。
关键观点2: 通用残基编号方案的重要性
随着Na v 和Ca v 通道的不同亚型的冷冻电镜（cryo-EM）结构增多，需要一个通用的残基编号系统来建立结构-功能关系，并促进药物设计和优化。
关键观点3: 编号方案的应用
该方案通过举例阐述了通用数字在Na v 和Ca v 通道中的应用，并扩展了编号方案以比较不同Na v 亚型之间的常见疾病突变。
关键观点4: Na v 和Ca v 通道的功能与疾病关联
Na v 和Ca v 通道的功能障碍或调节异常与多种疾病有关，如心律失常、癫痫和疼痛等，这使得它们成为治疗这些疾病的靶点。
关键观点5: 综述文章的内容
另一篇发表在Nature Reviews Molecular Cell Biology上的综述文章讨论了单粒子冷冻电子显微镜的进步如何为电压门控离子通道（VGICs）提供结构见解，并重点介绍了原型药物和毒素如何调节VGIC活性。
正文
电压门控钠(Na
v
)和钙(Ca
v
)通道负责电信号的起始。长期以来，它们一直是治疗各种疾病的靶标。
来自多种生物的Na
v
和Ca
v
通道的不同亚型的冷冻电镜(cryo-EM)结构越来越多，需要一个通用的残基编号系统来建立结构-功能关系，并有助于合理的药物设计或优化。
2024年8月15日，
深圳医学科学院/清华大学颜宁团队
Cell
子刊
在
Cell Chemical Biology
在线发表题为“
A versatile residue numbering scheme for Na
v
and Ca
v
channels
”的研究评述论文，该研究
提出了一个基于结构的残基编号方案，以每个功能片段上最保守的残基为中心。
该文章通过举例阐述了通用数字，重点介绍了真核生物Na
v
和Ca
v
通道的代表性药物结合位点。该文章还扩展了编号方案，以比较不同Na
v
亚型之间的常见疾病突变。
通用残基编号方案的应用可以直接了解致病突变的热点和药物结合的关键位点，并将促进针对Na
v
和Ca
v
通道的药物发现。
另外，
2024年8月5日，深圳医学科学院/清华大学颜宁团队在
Nature Reviews Molecular Cell Biology
（IF=81）在线发表题为”
Structural biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels
“的综述文章，该综述
讨论了单粒子冷冻电子显微镜的进展如何为
VGICs
提供前所未有的结构见解，特别是它们与临床和研究药物的相互作用。该综述全面概述了VGIC结构生物学的最新进展，重点介绍了原型药物和毒素如何调节VGIC活性。
该综述探索这些结构如何阐明药物作用的分子基础，揭示新的药理学位点，并为未来的药物发现提供关键线索（
点击阅读
）
。
电压门控钠(Na
v
)和钙(Ca
v
)通道在电信号中起着关键作用。
Na
v
通道对于动作电位的激发和传递是不可或缺的。钙离子通道将细胞膜去极化与钙离子的流入偶联，从而调节各种生理过程，如肌肉收缩、分泌、神经传递和基因表达。
Na
v
和Ca
v
通道均属于电压门控离子通道(VGIC)超家族，根据其序列和结构相似性，该超家族还包括K
v
通道、瞬时受体电位(TRP)通道和ryanodine受体(RyRs)。
最初，对离子通道的众多同工异构体缺乏标准化的命名；描述是基于它们的定位、电生理特性和对毒素和药物的反应。例如，Na
v
通道被分类为河豚毒素(TTX)抗性和TTX敏感亚型，而Ca
v
通道被描述为大电流和持久电流的l型，微小电流和瞬态电流的T型，非l型和神经元的N型，等等。
真核生物Na
v
和Ca
v
通道基于结构的通用残基编号系统的拓扑结构和概述（图源自
Cell Chemical Biology
）
1991年，Chandy提出了一种基于系统发育分类的K
v
通道数字注释命名法。类似的命名法随后被提议用于Na
v
和Ca
v
通道。
这一标准化的命名体系，包括Na
v
1.1-Na
v
1.9的9个Na
v
通道亚型的命名，以及Ca
v
1.1-Ca
v
1.4、Ca
v
2.1-Ca
v
2.3和Ca
v
3.1-Ca
v
3.3的10个Ca
v
通道的命名，已被证明有助于科学教育、交流和合作。
由于Na
v
和Ca
v
通道在生理上的基础意义，它们的功能障碍或调节异常与多种疾病有关。
例如，Na
v
1.1的编码基因SCN1A包含数百种与不同形式的癫痫发作相关的突变，使其成为癫痫的脆弱危险因素。在长QT综合征3型(LQT3, Q和T心电图的特定成分)患者中发现了许多Na
v
1.5的功能获得(GOF)突变，这是一种主要的心律失常形式，其特征是心室复极延长。另一方面，Na
v
1.5基因中数百个功能丧失突变与Brugada综合征有关。GOF或Na
v
1.7的无义突变分别与红斑性肢痛或先天性对疼痛漠不关心相关。因此，Na
v
通道已成为治疗心律失常、癫痫和疼痛的靶点。Ca
v
通道也是如此。Ca
v
阻滞剂，如二氢吡啶(DHP)化合物、苯烷基胺(PAAs)和苯并噻唑类药物(BTZs)，几十年来已被广泛用于治疗心血管疾病和其他疾病。
Ca
v
2.2和Ca
v
3通道是开发下一代止痛药的靶标。
DHP化合物与Ca
v
通道中的F位点结合
（图源自
Cell Chemical Biology
）
大量的文献和综述文章很好地总结了Na
v
和Ca
v
通道的研究历史、分类和(病理)生理学。
最近，研究人员也对Na
v
和Ca
v
通道的结构生物学和结构药理学进展进行了综述。在这些综述文章的准备过程中，研究人员发现了一个主要的不便之处，即当涉及到特定残基的描述时，同一位点在不同物种的不同亚型以及不同剪接变体中具有不同的残基数。
这种差异可能会妨碍有效利用大量可用的Na
v
和Ca
v
结构来建立结构-功能关系。
受G蛋白偶联受体(GPCRs)的Ballesteros-Weinstein编号方案的启发，其中保守残基被设定为基准，研究人员呼吁为Na
v
和Ca
v
通道建立通用的残基编号方案。在这篇文章中，
研究人员将介绍初步提出的编号系统，并通过药物结合位点和致病突变的举例来阐述它。
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.07.008
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