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农历六月初一
医麦客：肿瘤微环境就的江湖水很深
2017年7月23日/医麦客 eMedClub/--
当我们谈及一种癌症时，通常更倾向于联想到癌细胞本身以及由一组无意识的突变所引发的不受控制的生长和分裂的“流氓行为”。
但事实证明，癌症并不仅仅是癌细胞本身，肿瘤的“左邻右舍”对疾病进展来说同样重要。狡诈的癌细胞最擅长的就是蛊惑正常细胞，使其分分钟正派变邪派，心甘情愿替癌细胞打掩护。
癌细胞有许多技巧来愚弄他们附近的健康细胞，以帮助肿瘤生长（图片来源 fredhutch.org）
微环境在免疫治疗中竟然称王
一些肿瘤招募健康的细胞或分子，百般洗脑，使其成为自己的御前侍卫（physical walls），同时促进新血管的生长，为他们的扩张提供能量。例如肺癌，实际上肿瘤中含有的非癌细胞要比癌细胞更多。
而这种“肿瘤微环境”，即使是癌症的组成部分的非癌细胞和分子，也会影响癌症治疗的效果，尤其是免疫疗法。
当涉及到这种火爆的癌症治疗手段，利用身体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞时，微环境其实扮演的是“王者”的角色。
事实上，最近开发的一些癌症免疫治疗却完全忽略了癌细胞本身，而是侧重于帮助其邻近的健康细胞脱离肿瘤的“魔爪”，并实现其自然的癌症杀伤能力。
然而，肿瘤的局部环境及其复杂，它仍然是阻碍将免疫疗法早期成功应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等肿瘤的主要障碍，
而且据美国癌症协会统计表示，这些肿瘤是美国最致命的五种癌症。
Tumor Microenvironment T Cells（图片来源 journal.frontiersin.org）
Fred Hutchinson癌症研究中心的KristinAnderson博士作为致力于开发卵巢癌和其他实体肿瘤免疫治疗的团队的成员，他表示，
肿瘤微环境问题与研究实体瘤密切相关。
这也就是癌症研究人员为什么需要深度理解肿瘤微环境的原因。
检查点抑制剂也存在无效
免疫疗法迄今为止最大的成功案例之一，就是一类被称为检查点抑制剂的药物。
其中Keytruda（Pembrolizumab）则是2011年第一个获得FDA批准的检查点抑制剂药物
，而这类药物的成功也主要得益于肿瘤微环境调控中特别重要的免疫检查点分子的发现。
而美国前总统的代言，让这个神药家喻户晓！
Jimmy Carter（图片来源 today.com）
2015年8月20日，在美国佐治亚州亚特兰大的卡特中心召开的新闻发布会上，近91岁高龄的美国前总统Jimmy Carter宣布自己已确诊罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在肝脏发现，在手术中发现了脑转移。
他的治疗方案包括手术、放疗和抗癌新PD-1抗体Keytruda。
在经
历四个月治疗之后，没有发现原有癌症病灶的任何迹象，也未检测出任何新病灶。
直到2016年3月6号，Carter愉快的宣布停止PD-1抗体Keytruda治疗。
现在，美国前总统Jimmy Carter自然而然的就成为了Keytruda的“活招牌”。
这类药物的作用机制是通过激活肿瘤周围以及内部的T细胞来起到抗癌作用。Fred Hutch的免疫学家Robert Pierce博士说：“一些免疫细胞的T细胞有可能识别和消除癌细胞，但是肿瘤会通过触发特定的分子转换来愚弄这些T细胞，从而使其不再对癌细胞进行攻击。”Pierce表示，
癌细胞或其他细胞都被肿瘤召集到了它们的微环境中，然后按下T细胞上的“打盹”按钮，T细胞就睡着了。
（PD-1/PD-L1信号通路）
免疫检查点抑制剂（图片来源 journalonko.de）
而Keytruda（Pembrolizumab）和其他检查点抑制剂药物就是通过阻断T细胞的分子的“打盹”按钮，然后让T细胞醒过来，开始履行杀死肿瘤的使命。
在加入Hutch之前，Pierce曾在开发Keytruda（Pembrolizumab）的制药公司默克工作，作为生物标志物开发团队的成员，他领导了在罕见的皮肤癌（默克尔细胞癌）以及一种淋巴瘤中测试这种药物的早期试验。
但是，他表示这种免疫治疗药物并非对每一个人都产生作用。
即使在一些肺癌或者默克尔细胞癌患者身上看到了强烈的应答反应，但是仍然存在大多数患者并没有因此而出现肿瘤缩小的情况。
哪些患者会受益于免疫治疗
例如，到目前为止最常见的肺癌类型-非小细胞肺癌中，
只有20%的患者会对现有的检查点抑制剂作出反应。
但是，研究人员并没有完全理解这部分患者与其余不受益的80%病人的区别到底在哪？
对于上面提到的这个问题，肺癌研究者Julia Kargl博士（之前在Fred Hutch癌症中心做博士后研究员，最近在奥地利Graz医学大学建立了自己的实验室），认为我们有理由相信
肿瘤微环境中的免疫细胞类型可能是原因之一
。
Julia Kargl博士（图片来源fredhutch.org）
Kargl说，时间对于更好地了解实体瘤的细胞构成至关重要，除了已经上市的少数检查点抑制剂之外，在世界各地的实验室和临床试验开发中还有更多的检查点抑制剂和其他相关疗法。
随着越来越多的新型癌症治疗方法的出现，研究人员需要找出哪些患者最有可能对哪些药物作出反应。
如果我们知道肿瘤中存在哪些免疫细胞，我们就可以更好地识别可以从免疫治疗中获益的患者，而最终我们需要的是一个好的标准来选择哪些药物或哪种药物组合对患者有益。
揭秘NSCLC肿瘤微环境免疫细胞组成
2017年2月，在《NatureCommunications》杂志上发表的一项研究中，Kargl，Houghton以及他们的同事深入了解了73例非小细胞肺癌患者（NSCLC）活检中存在的免疫细胞。该研究团队在每个样本中观察了40种不同类型的免疫细胞。然后从所有数据中，
研究人员找出了共同点：这些肿瘤中含有大量的非癌细胞，其中超过65％的“肿瘤”样本实际上由免疫细胞组成的。
