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当昔日“MNC宠儿”的标签褪去以后，biotech还如何“多点开花”？
当地时间6月28日，
Pieris Pharmaceuticals发布公告，已收到施维雅的通知，要求其终止与Anticalin疗法的独家合作协议，原因是第一阶段临床研究存在安全性问题。
除此之外，其他非独家许可协议也随之一并终止，自2024年12月起生效。
图源：Pieris Pharmaceuticals官网
随着这项潜在价值超18亿美元的交易泡汤，市场也给出了下跌10%的回应。或许有人会质疑二级市场的反应是否过于平淡，但这其实并不是Pieris第一次遭MNC退货。早在2023年，同样因为疗效及安全性的问题，AZ宣布终止2017年签署总价值为21亿美元的IL-4 受体α抑制剂协议，当时Pieris股价大跌70%，同时这次打击也使该公司不得不裁员70%实行重组计划。
接二连三与大厂的分手，不仅使二级市场的投资者们逐渐对Pieris丧失了信心，也为这家曾受各大MNC青睐的明星biotech未来蒙上了一层不确定性。
受AZ、罗氏等MNC青睐的biotech
不得不裁员求生
Pieris于2001年成立，
其在成立之初便致力于发现和开发基于低分子量的Anticalin蛋白药物。
作为该公司特有的新型疗法。经过临床验证，Anticalin蛋白源自脂质运载蛋白，是天然存在的低分子量人类蛋白质，分子量约为17至21 kDa，可以自然结合、储存和运输各种分子。
由于脂质运载蛋白类蛋白质定义了一组特定的细胞外结合蛋白，它们总体上表现出极高的结构同源性，但氨基酸序列同一性较低（小于20%），
因此其这种结构稳定、体积较小以及人源性较强等特点，使Anticalin蛋白表现出优于单抗的优势。
凭借Anticalin蛋白平台，Pieris开发了一系列包括可吸入的Anticalin蛋白、用于治疗呼吸系统疾病以及针对肿瘤微环境的免疫肿瘤多特异性药物。同样，该项Pieris专有的技术平台，也吸引了一大批MNC争先恐后与其合作。
仅2017年，
Pieris就分别与AZ和施维雅达成合作授权
，其中AZ支付了将近6000万美元的价格，就当时处于临床前的 IL-4Rα 抑制剂elarekibep（PRS-060）达成了合作协议，除此之外还向该公司支付了另外四种针对未公开靶点的呼吸系统新药，
所有产品的商业付款以及分级特权使用费共高达21亿美元
。
要知道当时 IL-4Rα 抑制剂仅有赛诺菲的度普利尤单抗获批上市，2022年全球销售额87亿美元。加之相比于单抗，PRS-060采用的Anticalin蛋白技术平台具有给药便利、剂量低耐受性好等优势，使得Pieris一时风光无量。
不仅AZ，连罗氏旗下的
基因泰克也对Pieris的Anticalin蛋白技术平台极为青睐，在2021年对Pieris进行了1300万美元战略性股权投资
，并提供tucatinib作为2期临床胃癌HER2低表达组的联合用药。而与基因泰克的合作一时间使公司股价抬升了103%。
但理想很丰满，现实很骨感。2023年6月，AZ宣布停止哮喘药物elarekibep的中期试验，此前一项非临床毒理学研究数据显示，elarekibep会导致炎症相关的肺组织损伤。
这项为期13周的非人类灵长类动物研究包括三个有效剂量组。
AZ得出结论，所有剂量均未出现临床观察结果，但呼吸道病理学发现包括炎症介导的肺组织损伤，且与剂量无关。
该消息一出，Pieris暴跌70%。对于当时候选药物均在临床开发阶段的Pieris来说，未来对资金需求极大，而AZ的撤出以及二级市场的暴跌无疑给了Pieris致命一击。为进一步减少现金支出，该公司也不得不裁员70%进行战略重组。
上文提到，在2017年Pieris除了与AZ达成合作之外，同期还与施维雅达成一项总价值超18亿美元的合作协议，
双方将基于Pieris特有的Anticalin蛋白技术平台，将开展五个双特异性治疗项目，
其中以Pieris一种潜在的同类最佳靶向PD-1的双特异性检查点抑制剂——PRS-332项目为首，除此之外还包括4-1BB/PD-L1 双特异性 Mabcalin 蛋白PRS-344。
而就6月28日，
Pieris再次发布公告称施维雅也决定退出合作协议。
而本次终止协议的决定是基于PRS-344 1期临床研究中存在的潜在安全问题。
接二连三爆出的安全性问题不得让人怀疑Pieris专有的Anticalin蛋白技术平台是否被高估了？二级市场对于本次MNC终止协议的表现，也只是做出股价下跌10%的回应，从某种程度上来看说，不能引起投资者产生大幅情绪变化的Pieris已经慢慢褪去“光环”，逐渐被边缘化。
Anticalin蛋白虽作为Pieris的专有技术，且相比单抗展现出了多方面的优势。但以现在所掌握的资料来看，其分子量较小能够帮助Anticalin蛋白制成吸入式制剂，
但同时也会存在半衰期较短的局限性，为了进一步延长半衰期，通常需要进行PEG修饰，但是其毒性也可能因此而增大。
另外，虽Anticalin可以结合一些不能产生抗体的分子，但其本身是源自脂质运载蛋白突变而来的，
因此其在人体内的安全性和免疫原性需要更进一步的验证。
还有一点，Pieris的生物技术战略与行业主流有所不同，其产品线主要依赖外部合作模式而非自主研发。这种策略虽然能够在一定程度上减轻研发过程中的风险，并通过里程碑付款增加公司的现金流，但同样也存在一定的风险。如果合作项目研发失败，导致MNC退货，这将对公司造成致命打击。
