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Science里程碑：新型癌症免疫疗法来了！肿瘤细胞“大变身”，变成抗癌免疫细胞

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-09-13 21:54

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隆德大学的研究者们正在开发一种新型基因疗法，将肿瘤内的癌细胞重新编程为免疫细胞，从而帮助免疫系统对抗癌症。这项最新研究于9月5日发表在Science杂志上，有望为难治性癌症带来更有效的疗法。

众所周知，癌症具有躲避免疫系统的能力，因此很难与之对抗。但是，如果驱动疾病的癌细胞可以在疾病部位变成对抗疾病的盟友呢？隆德大学的Carlos-Filipe Pereira教授带领的研究小组一直在开发一种“特洛伊木马”策略来实现这一目标。

该团队早期的研究表明，三种特殊的蛋白质，即转录因子PU. 1、IRF8和BATF3能够将皮肤细胞重新编程为树突状细胞。这些树突状细胞提醒免疫系统攻击外来入侵者，包括癌症。

去年，该团队发现，在实验室培养皿中，癌细胞能够被重新编程为树突状细胞，并失去形成肿瘤的能力。当这些重编程癌细胞被注射回小鼠的肿瘤中，它们成功地激活了免疫系统来对抗癌症。基于这些成果，研究团队想要进一步探索，将 癌细胞重编程为免疫细胞能否在肿瘤内直接完成 。

“如果能够在体内重编程肿瘤细胞，我们就可以跳过收集细胞、重编程细胞和回输细胞到患者体内的过程。这将使治疗更加简化，且更容易开发成现货型产品，应用于更多的人，并有助于克服细胞生产障碍。”Filipe Pereira教授解释说。

在最新发表的这项研究中，科学家们首次利用小鼠和人类肿瘤模型证明， 活体体内的肿瘤细胞可以被重编程为免疫细胞。

通过使用 腺病毒载体 递送三种转录因子的基因到肿瘤中，研究人员能够将肿瘤细胞重新编程为 1型常规树突状细胞（ cDC1s）。

据悉，研究比较了三种不同的病毒递送系统，看看哪种系统能够最有效地递送转录因子及重新编程肿瘤内的细胞。腺病毒载体被证明是最有效的，既能在体内表达这些转录因子，又能在5到9天内引发重编程过程。

体内cDC1重编程引发系统性及持久抗肿瘤免疫力

在多种黑色素瘤小鼠模型中，这种创新疗法重塑了肿瘤微环境，招募和扩增多克隆细胞毒性T细胞， 诱导肿瘤消退 （一半接受治疗的小鼠病情得到缓解）， 并建立长期全身免疫。

“有趣的是，CD4 T细胞在免疫反应中发挥了重要作用。我们还观察到肿瘤内三级淋巴结构（免疫细胞的大集群）的形成。这些结构已经在对免疫治疗反应良好的患者中被发现。”Filipe Pereira教授说。

研究人员还在人类黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌和肉瘤肿瘤异种移植模型以及模拟人类肿瘤的3D细胞簇中测试了这种疗法，并取得了积极结果。

在人类癌细胞中诱导cDC1表型

现在，该团队渴望进入临床试验阶段。但在此之前，还有一些步骤，其中一个是在GMP条件下生产病毒载体，对最终产品进行完整的安全性和毒理学研究。据称，这些工作将与名为 Asgard Therapeutics 的公司合作完成。

Filipe Pereira教授表示：“我们的目标是利用细胞命运重编程，让癌症细胞对抗自己。当我们8年前开始研究时，我们不知道如何做到这一点，但现在，我们已经靠近临床试验。”

“未来，我们的目标是，利用RNA疗法就能实现同样的结果。这可能使治疗更便宜，更容易生产。”他补充道。

注：文中图片均来自Science。

参考资料：

[1] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn9083

[2]