药明康德/报道
自从第一缕生命的曙光诞生在这个蔚蓝的星球，生物圈中的个体便陷入永无休止的相互依存与攻伐。免疫系统无疑是所有生命体捍卫基因领地的重要堡垒：天敌的侵扰可以在免疫堡垒的屏障外消解于无形，过度的免疫反应却也有可能成为反噬主人的元凶。无怪乎第三军医大学教授叶丽林说免疫学是一门美妙的学科，他觉得自己有幸得以聆听免疫华章的天籁，更希望揭开科学的奥妙与神奇面纱，以四两拨千斤之道为大众和病患带来良方和福音。
谈起自己科研方向的选择道路，叶丽林教授畅谈起自己从中国农大毕业之后的经历。他说最初曾在制药业外企工作，也曾想过即使留学深造也还是会回到工业界继续发展，却不曾想在马里兰大学（University of Maryland）攻读博士的那几年，他在导师的影响下发自内心地爱上了免疫学，于是他改变了投身工业的计划，将科研作为自己一生的方向。之后，叶教授还在美国爱默里大学（Emory University）疫苗中心进行博士后工作，回国后进入第三军医大学基础医学部免疫系。2012年入选第三批“青年千人计划”，为科技部973项目首席科学家，2016年获得药明康德生命化学研究奖。
▲照片正中的叶丽林教授在药明康德生命化学研究奖颁奖仪式现场签到
新型粘膜疫苗：灵感，来自胚胎的心跳
每个人从母腹中呱呱坠地的那一瞬间起，就受到无数种传染性病原体的威胁，其中绝大多数都是通过粘膜系统感染侵入人体。疫苗在人类医学发展史中所发挥的作用，可能超过了其他所有疗法；粘膜是人体天然免疫的第一道防线，但是粘膜疫苗的研发却远远滞后于传统疫苗。经过多年的努力，叶教授所在的团队从胚胎被动免疫机制中获得灵感，首创FcRn受体（大量表达于胎盘细胞）介导疱疹病毒粘膜疫苗试验，为国内外专家开发基于FcRn-IgG抗体递送途径的其他病毒疫苗，打下了坚实的基础。
药明康德：您于2011年发表了重要论文，首创的FcRn受体介导疫苗的试验获得了非常好的数据成果。从那以后各种基于类似机制开发的疫苗试验也层出不穷。请您谈谈新型粘膜疫苗的研究突破了哪些重大的技术瓶颈？
叶丽林教授：许多病原体通过不同的策略来逃避黏膜免疫系统，或者通过消化道、呼吸道和生殖道粘膜感染机体且自我复制。传统疫苗主要通过皮下注射或者肌肉注射，这样的接种方式并不能最大程度激活粘膜系统的免疫反应。但是在很长一段时间里，免疫学家很难让粘膜疫苗抗原突破粘膜上皮细胞的物理结构限制。
我常常觉得科学研究和发明创造最大的挑战，往往在于开启一个试验之初，是否能够打破传统瓶颈的限制，从基础科学的宏观层面出发，找到独特新颖的想法。基于粘膜上皮细胞的物理结构限制，我们想到了借鉴胎盘中的抗体运输途径。
▲FcRn受体介导的跨粘膜疫苗递送（图片来源：《Nature Biotechnology》）
胎盘是哺乳动物胚胎发育的天然屏障，可以阻止有害物质进入胎儿血液循环，但是胎盘的FcRn受体仍可有选择性地允许母体IgG抗体穿越胎盘，赋予胎儿被动免疫。由于FcRn受体不仅仅存在胎盘，而是遍布多种粘膜组织，所以我们从胚胎的FcRn-IgG抗体运输途径中获得了启发：将疱疹病毒的糖蛋白与IgG抗体中的Fc片段融合，使该融合蛋白形成粘膜疫苗，通过被接种者的FcRn受体从粘膜表面传递到淋巴组织。该试验中，大多数实验动物都获得了持久的粘膜免疫反应。该研究成果于2011年发表在《Nature Biotechnology》杂志上，如果在后续的不同病毒和动物模型中都能取得类似效果，会大大推进粘膜疫苗的整体研究和发展。
药明康德：请您谈谈粘膜疫苗甚至DNA疫苗等新型疫苗的有哪些独特的开发前景？同时又面临着哪些技术和市场上的挑战呢？
叶丽林教授：粘膜疫苗可以采用口服、滴鼻、呼吸、涂抹等多种便捷方式实现接种；可以通过非专业人士自我接种，也可以减少针头针管使用，节约各种资源，也减少医源性传染，非常适合应对突发传染病，比如H7N9禽流感、非典、埃博拉病毒、寨卡病毒等。
但目前问世的粘膜疫苗品种不多，比如脊髓灰质炎疫苗、轮状病毒疫苗和流感疫苗。研发的主要瓶颈包括融合免疫原蛋白的商业化制备、免疫佐剂和投递介质研究成果有限、粘膜与病原体相互作用机制并未完全明确等等。
▲叶丽林教授在自己的办公室里
所以在很长一段时间内，社会依赖的主流疫苗仍是传统疫苗。虽然传统疫苗还存在一些问题，比如疟原虫等寄生虫疫苗仍然空缺，比如某些疫苗存在一些不良反应，但我们不能因噎废食，否认其重要性和价值。为了追求疫苗的完美，如增加疫苗覆盖的疾病种类、提升疫苗有效性、降低不良反应等方面，科学家和政府层面一直没有停下疫苗研发的脚步。
T细胞：功能性治愈顽疾的宝藏
药明康德：我们看到您的一些重要论文与多种T细胞研究密切相关。T细胞研究是否是您开启免疫学殿堂之后钟情的宝藏之一？
叶丽林教授：免疫学在慢性病毒感染和癌症治疗领域的重要性与日俱增，而且我们也看到安全有效的免疫疗法不仅靶点明确，而且副作用小，在传统的药物和放射性疗法之外另辟蹊径。而T细胞相关的基础研究和免疫疗法无疑是免疫疗法中的重点领域之一。
关于T细胞的研究，我曾经和清华、复旦的研究人员合作，在《Nature》上发表了一项原创性研究成果，揭示了一群新的T细胞亚型，即CXCR5阳性CD8阳性T细胞。病原体在感染宿主细胞之后如果得以被最终清除，CD8阳性T细胞是最大的功臣。对于HIV和乙肝病毒这样的慢性病毒造成的感染，过去有不少学者认为人体免疫系统完全被病毒打败了，或者CD8阳性T细胞彻底丧失了功能。但我们通过大量的动物实验和HIV样本研究发现，病毒并没有彻底逃离宿主的免疫系统，一部分CD8阳性T细胞仍然能够控制病毒的数目和密度。所以我们的研究方向就是提取这一部分顽强的CD8阳性T细胞，使之扩增并维持其在体内的稳定性，为治愈慢性病毒感染提供新的T细胞疗法。
▲T细胞（图片来源：维基百科）
另外，两年前我们发表了另外一项关于T细胞的重要研究成果。我们知道B细胞在分化为浆细胞的过程中，受到抗原刺激和某些T细胞的共同调控。其中，滤泡性辅助性T细胞（Tfh 细胞，T Follicular Helper Cells）对于B细胞在淋巴滤泡中的活化、增殖、分化、产生抗体，有至关重要的作用；如果没有Tfh细胞的辅助，B细胞就会凋亡；而且Tfh细胞的过度活化和耐受，都会导致自身免疫性疾病或体液免疫功能缺陷。我们的研究组首次发现了启动、调控Tfh细胞早期分化的转录因子TCF-1，这个转录因子可以促进Tfh细胞分化的活化因子Bcl-6表达，还能同时降低Tfh细胞分化的抑制因子Blimp1表达，对于B细胞顺利产生抗体、对抗疾病有至关重要的作用。
药明康德：目前基于T细胞的免疫疗法已在临床中开展，在某些癌症患者身上有不错的疗效，针对T细胞的免疫检查点抑制剂药物数量也在不断增加。放眼基于T细胞基础研究衍生的各种药物和疗法，您觉得有哪些挑战？
叶丽林教授：总体来看，CAR-T细胞疗法在临床上只对一小部分血液肿瘤患者有效，因为血液肿瘤表面的分子靶向相对清晰。而实体瘤免疫微环境非常复杂，其特异性靶标寻找困难：比如肺癌、肝癌、肠癌细胞的很多表面抗原，很容易和正常组织细胞表面抗原混淆，不恰当的靶标寻找可能导致该疗法杀死患者体内的正常组织，引起重大安全问题。另外，如果肿瘤的免疫微环境排斥CAR-T细胞，则体外扩增回输的T细胞会迅速凋亡，整个疗程将徒劳无功。所以实体瘤免疫机制仍未明朗，相关的基础科学必须要进一步加强。
关于免疫检查点抑制剂，以CTLA-4和PD-1/PD-L1的单抗类药物为主，目前主要应用于黑色素瘤和非小细胞肺癌，但只有一小部分患者能产生相应。这更证明，不论是癌症还是病毒感染，甚至一些自身免疫性疾病，之所以还没有特效药物出现，很大程度上是因为我们对这些重大疾病、疑难杂症的发病机制了解还非常有限。只有在源头上加强基础性研究，才可能在未来有更多的临床突破。
创意+勤奋：追逐乐在其中的科学信仰
药明康德：您在过去多年的学术研究中，您觉得自己之所以能取得很多首创的突破性成果，最关键的要素有哪些？
叶丽林教授：科研是非常具有挑战性的事业，要在激烈的竞争中胜出，必须要付出更多的努力。如果每天都机械地按照朝九晚五的作息周期，不一定能取得突破性的成果。
▲Rafi Ahmed院士（图片来源：爱默里大学）
我在爱默里大学从事博士后研究时，导师Rafi Ahmed院士对于科研的热情已臻化境，从未因年龄增长而衰减，反而越来越浓烈。他曾经有一次出差回国时，在机场突发心脏病，并且立刻进行了心脏搭桥手术。但是之后当大家去看望他时，他面对着同学们带来的食品鲜花并没有特别的喜悦，当大家拿出完整的试验数据记录时，病中的教授却立刻两眼放光。他出院之后几乎没有休息，又立刻回到实验室工作。Rafi Ahmed教授对于科学展现了乐在其中的信仰，他严谨思维和对实验流程的高要求高标准，无疑给了我前行的动力。
药明康德：您曾在过去一些报道中说过创新通常是很容易让人沮丧的，跟踪最前沿已经很不容易，还必须要实现超越。在未来的学术生涯展望中，您觉得还有哪些重要的领域等待着您去探索？
叶丽林教授：我一直跟团队里的学生们说“基础不牢，地动山摇”。基础性研究是所有临床疗法和药物药理机制的源头，我认为这是科研的哲学。
HIV病毒的防治会是我们今后工作中的一个重点领域。目前虽然多种抗逆转录酶组成的鸡尾酒疗法可以抑制住许多病毒携带者的病情，但是这些药物会带来很大的副作用，让不少病人无法做到终身坚持服药。而一旦停药会使病毒在人体内迅速反弹。另一方面，艾滋病患者面临巨大的社会压力，还有很大的母婴、父婴传播风险。我希望能够把药物和免疫疗法结合，减少HIV感染者和AIDS病人的服药量，比如服用1年药物可以保证3年内控制病毒的发展，然后慢慢达到最终控制甚至清除HIV病毒，从而实现功能性治愈艾滋病的目标。
另外在肿瘤的免疫疗法研究方面，我也非常希望自己的团队能够做出应有的贡献。现阶段的各种免疫疗法适用人群还是比较有限，但我还是期待将来免疫疗法能够成为癌症治疗的革命性治疗手段之一，让更多饱受病魔折磨的患者能够受益于临床性突破。
