Claudin18.2 ADC 一度是 ADC 领域的热门赛道，如今却遭遇了市场预期的转折。从全球首款 Claudin18.2 单抗 Zolbetuximab 获批，到 Elevation 披露 EO-3021 的最新临床数据不佳，再到默沙东退回科伦博泰 SKB315 的全球权益，透露出 Claudin18.2 ADC 市场竞争的加剧和急需寻找突破口的焦虑。在此关键时刻，德琪医药公布了 ATG-022 对 Claudin18.2 极低表达水平患者产生治疗响应的临床数据，似乎又带来了新的曙光。国产药企会如何把握 Claudin18.2 ADC 领域的新机遇，找到属于自己的「出路」？
Claudin18.2 ADC 赛道：
从火热到降温Claudin18.2 ADC 之所以备受瞩目，主要是由于目前全球尚未诞生首款 Claudin18.2 ADC，且赛道频频达成对外授权交易。此前，共有 5 款国产 Claudin18.2 ADC 获得海外药企青睐，包括礼新医药 LM-302（TPX-4589）授权给 Turning Point Therapeutics（后被 BMS 收购）、科伦博泰 SKB315 授予默沙东（2024 年 8 月被退回权益）、石药集团 SYSA1801 授予 Elevation、康诺亚/乐普生物 CMG901 授予阿斯利康、恒瑞医药 SHR-A1904 授予德国默克，5 笔交易潜在总金额合计超过 50 亿美元。
然而，今年以来一连串的变化，改变了 Claudin18.2 ADC 赛道的市场预期。3 月，安斯泰来开发的 Zolbetuximab 在日本获批一线治疗 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性胃癌适应症，诞生了全球首款 Claudin18.2 单抗。而且，除了单抗、ADC，还有靶向 Claudin18.2 的双抗、CAR-T 等多种药物类型，正在如火如荼的研发当中。尤其 8 月份的两则消息，更是让原本火热的赛道降了降温：先是 Elevation 公布了 Claudin18.2 ADC 药物 EO-3021（SYSA1801）的最新临床数据不佳，接着科伦药业披露默沙东退回了控股子公司科伦博泰 SKB315 的全球权益。8 月 6 日，Elevation 公布 EO-3021 在美国开展Ⅰ期临床的最新临床结果：15 位可评估患者中的响应率仅为 20%，远不及此前在中国进行Ⅰ期临床的数据（响应率达 47%），且 Claudin18.2 低表达患者无 PR，安全性也并不突出。消息一出，Elevation oncology 股价单日暴跌 63%。8 月 19 日，科伦药业发布公告称：默沙东以 3750 万美元预付款引进科伦博泰一款临床前双抗 ADC SKB571 项目，同时退回 Claudin18.2 ADC SKB315 的全球权益。起初，默沙东引进 SKB315，是看好 Claudin18.2 ADC 在胃癌治疗领域的市场前景。但如今，市场环境已经发生重大变化，在研管线数量多且已有多款处于临床后期阶段。Insight 数据库显示，目前国内已有 4 款 Claudin18.2 ADC 进入 Ⅲ 期临床，分别为信达生物 IBI343、康诺亚/乐普生物 CMG901、礼新医药 LM-302（TPX-4589）和恒瑞医药 SHR-A1904。面对如此激烈的竞争环境，如何脱颖而出成为了药企必须深思的问题。
就在 Claudin18.2 ADC 赛道风云变幻之际，德琪医药公布了 ATG-022 对 Claudin18.2 极低表达水平患者产生治疗响应的临床数据。德琪医药在 2024 年中期报告中披露，处于Ⅱ期临床研究阶段的 ATG-022，不仅在 Claudin18.2 中高度表达的胃癌患者中显示了疗效，还为低表达和极低表达的患者带来了临床获益。基于这些具有突破性意义的临床数据，ATG-022 有望成为全球同类最优药物。根据正在进行的 II 期 CLINCH 剂量扩展研究数据显示，截至 8 月 21 日，已有 21 例 Claudin18.2 阳性的胃癌患者接受了 ATG-022 治疗。在 12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为 41.7%（包括一名 Claudin18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为 100%。目前，II 期 CLINCH 研究正在中国和澳大利亚顺利开展中。此前，ATG-022 已获得美国 FDA 授予 2 项孤儿药资格认定（ODD），分别用于治疗胃癌和胰腺癌。 CLINCH 研究总览图
截图来源：Insight数据库Claudin18.2 之所以会成为热门研发靶点，是由于过度表达胰腺癌、胃癌、食道癌等实体瘤，极具市场潜力。不过，Claudin18.2 高表达胃癌仅占全部胃癌的 24%-36%，而目前除 ATG-022 之外的其他 Claudin18.2 ADC 主要披露了对中高表达胃癌患者的疗效，尚未披露出对低表达胃癌患者有效的临床数据。可以说，ATG-022 的突破，为 Claudin18.2 ADC 的研发带来了新的曙光。要知道，Claudin18.2 ADC 之所以备受瞩目，就在于 ADC 药物具有独特的作用机制，可通过「旁观者效应」在 Claudin18.2 低表达胃癌人群中实现突破。相较之下，安斯泰来研发的全球首款 Claudin18.2 单抗 Zolbetuximab，仅对 Claudin18.2 高表达胃癌患者有效，覆盖患者人群比例有限。正如 HER2 ADC 领域的 Enhertu（DS-8201），之所以能超越 Kadcyla 拿下 ADC「药王」宝座，不仅在于获批了 HER2 阳性乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌，更在于史无前例的攻克了 HER2 低表达乳腺癌，使得 2023 年销售额实现翻倍增长至 25.56 亿美元。当然，ATG-022 仍处于临床早期阶段，最终能否成功拿下低表达胃癌患者这一适应症，还有待后续临床的验证。
在激烈的竞争环境下，国产药企要想脱颖而出，或是加快研发速度、不断优化药物组合方案，或是积极拓展新治疗领域、实现差异化突围。目前，已有 4 款国产 Claudin18.2 ADC 处于临床Ⅲ期阶段，分别为信达生物 IBI343、康诺亚/乐普生物 CMG901、礼新医药 LM-302（TPX-4589）和恒瑞医药 SHR-A1904。
国内 Claudin18.2 ADC 研发进度分析
截图来源：Insight数据库信达生物除了开展 IBI343 单药治疗胰腺癌以外，还探索 IBI343 联合 PD-1 抑制剂信迪利单抗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌（GC），以及联合雷莫西尤单抗二线治疗 GC 的 POC 研究。在 2024 ESMO GI 会议上，信达生物口头报告了 IBI343 治疗晚期 G/GEJ 腺癌的 I 期研究（NCT05458219）最新数据：针对 Claudin18.2 高表达（IHC 2+≥75%）受试者，6 mg/kg 剂量组的客观缓解率（ORR）为 36.7%、DCR 为 93.3%，中位无进展生存期（PFS）达 6.8 个月；8 mg/kg 剂量组的 ORR 为 47.1%，DCR 为 88.2%，中位 PFS 达 5.5 个月。CMG901 由康诺亚与乐普生物共同研发，此前于 2023 年 12 月获 FDA 快速通道资格，用于单药治疗复发或对已批准疗法耐药的不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处癌（GEJ）患者。在 2024 ASCO 年会上，康诺亚口头报告了 CMG901 治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 I 期临床研究最新数据：89 例可评估 Claudin18.2 高表达受试者在三个剂量组的 ORR 为 35%，DCR 为 70%。在 2.2 mg/kg 剂量组中观察到的 ORR 为 48%。所有 93 例 Claudin18.2 高表达受试者的中位 PFS 为 4.8 个月，中位总生存期（mOS）为 11.8 个月。阿斯利康在 2023 年 2 月引进了 CMG901（AZD0901）的权益，目前正在开展 AZD0901 单药治疗 Claudin18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多 2L 治疗），以及联用化疗一线治疗胰腺癌的 II 期临床。恒瑞医药也针对 SHR-A1904 开展了联合疗法研究。今年 4 月，SHR-A1904 联合阿得贝利单抗治疗晚期实体瘤在国内进入 Ⅲ 期临床。其中，阿得贝利单抗是我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发 PD-L1 抑制剂。格外值得一提的是，在礼新医药宣布与 Turning Point Therapeutics 就 LM-302 达成海外授权合作不久，百时美施贵宝（BMS）就宣布斥资 41 亿美元收购 Turning Point 公司。在 2024 ASCO 大会上，礼新医药披露了 LM-302 针对 Claudin18.2 阳性（IHC 2+≥50%）患者的 I/II 期临床数据：36 例可评估疗效患者中，11 例达到 PR，ORR 为 30.6%，DCR 为 75.0%。中位 PFS 为 7.16 个月（95% 置信区间为 2.72 个月至未达），中位 OS 尚未达到，截至 2023 年 11 月 15 日，6 个月 OS 率为 95.0%。
当前，Claudin18.2 ADC 领域正经历从热潮到冷静的转变，市场竞争随药企的争相涌入而愈发激烈。药企要想在此领域占有一席之地，不仅要在药物研发上实现突破，还得拥有强大的商业化能力和精准的市场布局。就看哪家国内药企能率先突围，问鼎江湖。
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