导语:ApoE影响tau发病机制,神经炎症和tau介导的神经变性。ApoE4具有“有毒”增益性,而ApoE的缺乏是保护性的。
来源:梅斯医学
已有的研究显示,APOE4是晚发性阿尔茨海默病的最强遗传危险因素。 ApoE4相对于其他ApoE异构体有更强的增加脑部淀粉样蛋白-β病理的能力。然而,现今为止,人们还不知道APOE能否独立地影响tau病理学。Tau蛋白是阿尔茨海默病的另一个主要致病蛋白,也参与其他tau蛋白病或tau介导的神经变性。
来自华盛顿大学医学院的研究人员在人类ApoE敲入(KI)或ApoE敲除(KO)背景下产生的P301S tau转基因小鼠上进行了相关研究。其发现,在小鼠三月龄的时候,相比于P301S / E2,P301S / E3和P301S / EKO的小鼠,P301S / E4小鼠在脑中具有显著更高的tau水平,且tau蛋白有更大程度的细胞体-树突重新分布。
九月龄的时候,具有不同ApoE基因型的P301S小鼠显示出不同的磷酸化tau蛋白(p-tau)染色模式。和P301S / E2和P301S / E3小鼠相比, P301S / E4小鼠发展出了更多的脑萎缩和神经炎症,而P301S / EKO小鼠在很大程度上免受这些变化。
体外实验显示,表达E4的小胶质细胞在脂多糖处理后表现出更高的先天免疫反应性。与神经元/ E2和神经元/ E3共培养相比,和表达E4的混合胶质细胞共培养的P301S tau神经元出现了显著的更高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌和降低的神经元活力。与EKO胶质细胞共培养的神经元具有最低的TNF-α分泌水平,并显示出最大的存活力。使用重组ApoE(E2,E3,E4)处理P301S神经元也会导致一定程度的神经损伤和死亡,而ApoE4会加剧这些效应。
在偶发性原发性tau病变的个体中,ε4等位基因的存在与更严重的区域性神经变性相关。在具有tau病理学症状,淀粉样蛋白β病变呈阳性的阿尔茨海默氏症个体中,ε4携带者表现出更大的疾病进展速率。
因此,研究人员的结果显示独立于淀粉样蛋白-β病理学,ApoE影响tau发病机制,神经炎症和tau介导的神经变性。ApoE4具有“有毒”增益性,而ApoE的缺乏是保护性的。
原始出处:
Yang Shi et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature24016
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