Nature：ApoE4加剧tau介导的神经退行性疾病

导语： ApoE影响tau发病机制，神经炎症和tau介导的神经变性。ApoE4具有“有毒”增益性，而ApoE的缺乏是保护性的。

来源：梅斯医学

已有的研究显示，APOE4是晚发性阿尔茨海默病的最强遗传危险因素。 ApoE4相对于其他ApoE异构体有更强的增加脑部淀粉样蛋白-β病理的能力。然而，现今为止，人们还不知道APOE能否独立地影响tau病理学。Tau蛋白是阿尔茨海默病的另一个主要致病蛋白，也参与其他tau蛋白病或tau介导的神经变性。

来自华盛顿大学医学院的研究人员在人类ApoE敲入（KI）或ApoE敲除（KO）背景下产生的P301S tau转基因小鼠上进行了相关研究。其发现，在小鼠三月龄的时候，相比于P301S / E2，P301S / E3和P301S / EKO的小鼠，P301S / E4小鼠在脑中具有显著更高的tau水平，且tau蛋白有更大程度的细胞体-树突重新分布。

九月龄的时候，具有不同ApoE基因型的P301S小鼠显示出不同的磷酸化tau蛋白（p-tau）染色模式。和P301S / E2和P301S / E3小鼠相比， P301S / E4小鼠发展出了更多的脑萎缩和神经炎症，而P301S / EKO小鼠在很大程度上免受这些变化。

体外实验显示，表达E4的小胶质细胞在脂多糖处理后表现出更高的先天免疫反应性。与神经元/ E2和神经元/ E3共培养相比，和表达E4的混合胶质细胞共培养的P301S tau神经元出现了显著的更高水平的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌和降低的神经元活力。与EKO胶质细胞共培养的神经元具有最低的TNF-α分泌水平，并显示出最大的存活力。使用重组ApoE（E2，E3，E4）处理P301S神经元也会导致一定程度的神经损伤和死亡，而ApoE4会加剧这些效应。

在偶发性原发性tau病变的个体中，ε4等位基因的存在与更严重的区域性神经变性相关。在具有tau病理学症状，淀粉样蛋白β病变呈阳性的阿尔茨海默氏症个体中，ε4携带者表现出更大的疾病进展速率。

因此，研究人员的结果显示独立于淀粉样蛋白-β病理学，ApoE影响tau发病机制，神经炎症和tau介导的神经变性。ApoE4具有“有毒”增益性，而ApoE的缺乏是保护性的。

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