FDA对PD-1单抗在PD-L1低表达患者中疗效的审判，事关K、O两药，事关百济、康方等国内药企，事关整个免疫治疗药物研发及商业化布局。硝烟再起，新的天王山之战，快来了。
撰文| 漆岛
10：2，11：1，今日凌晨，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）最终以压倒性投票，分别反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS<1）、HER2阴性、微卫星稳定型胃（G）/胃食管交界处(GEJ)腺癌，以及PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS <1）、不可切除性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。
即是说，ODAC建议限制PD-1单抗在PD-L1低表达人群中使用。虽然ODAC的建议不具备法律效应，但FDA通常会采纳其建议。如果FDA真的按此结果修改药物标签，如“仅针对PD-L1阳性患者”，适应证范围缩小，那么针对胃癌和食管癌具备“全人群”标签的K药（2023年销售额达250亿美元，约1700亿元）和O药，其患者群体和市场规模将直接受到影响。
此外，百济替雷利珠单抗针对ESCC和G/GEJ的两项上市许可申请正在FDA审评中，ODAC的投票，或潜在关系到该产品的出海节奏及市场策略。整个PD-1市场，再度来到新的十字路口。临床应用、市场准入、竞争格局、患者治疗选择、药企研发方向，或都将迎来变化。但有市场观点认为，从眼下来看，ODAC这一结果也有直接“受益者”——康方。临床数据显示，无论PD-L1表达，包括PD-L1高表达、低表达以及阴性患者，康方自研PD-1/CTLA-4双抗产品卡度尼利单抗方案都展现了优异疗效。
ODAC的这次投票，事关两大具备较庞大患者群体的适应证：食管癌，是全球第十一大常见恶性肿瘤和第七大癌症死亡原因，而食管鳞癌（ESCC），是食管癌的两种主要组织学亚型之一；胃癌，更是世界第五常见的癌症，尤其在亚洲地区，这一癌种负担偏重，对于“得适应证得天下”的PD-1选手，拿下胃癌这一大适应证，就意味着新增了强大竞争力。
目前获批的免疫抑制剂，在胃癌中未限制PD-L1表达水平。FDA 已批准用于既往未接受治疗的HER2阴性不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的PD-1单抗包括BMS的O药，默沙东的K药，另外百济已提交替雷利珠单抗用于相同的适应证申请。所以此次ODAC投票焦点，主要在这三大企业上。起初的“胃免之王”是O药。2021年，O药摘下FDA首款晚期胃癌的一线免疫疗法，抢在了K药前面。曾在与K药的非小细胞肺癌天王山之战中折戟的O药，在胃癌这一大癌种上率先获批一线免疫疗法，被市场视作挽救增长乏力销售表现、开启追赶与反超K药的逆袭法宝。不过此后，PD-L1低表达/阴性接受PD-1抗体免疫治疗的疗效普遍不佳。举个例子，O药的CheckMate 649 研究，是胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究之一，无论是全球还是中国亚组数据均获得阳性结果。但在该实验中。CPS<5分患者中的疗效，有待进一步提高。国内一项明星PD-1产品的关键研究，同样显示出PD-L1 CPS＜5患者未能从免疫联合化疗中得到显著获益，国内外指南中也对于免疫治疗的实施根据PD-L1表达的高低采取了不同的推荐等级。而导致此次ODAC投票决议发生的事件，离不开K药的影响。去年11月，默沙东宣布FDA批准K药与化疗联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。获批基于III期临床试验KEYNOTE-859。然而不得不提的是，由于整体试验结果符合统计学要求，当时FDA对适用患者的PD-L1表达水平并没有作出限制。但另一项关键III期 KEYNOTE-811试验中期分析数据显示，在小部分PD-L1低表达患者中，K药方案没有显示出肿瘤进展优势，对患者生命有潜在伤害。FDA胃肠道恶性肿瘤代理临床团队负责人Sandra Casak表示，在亚组分析中，对于PD-L1表达小于1的患者，已获批的几款药物对应治疗效果估计值似乎微不足道，对于 PD-L1 表达小于10的患者效果仅中等。对于此次ODAC决议，BMS和默沙东仍主张维持现有的“全人群”适应证标签，但后续FDA如若按此次PD-L1表达水平界定值投票结果进行审批及修改标签，那么注定会对PD-1抑制剂市场格局带来影响。首先，若FDA最终决定修改相关药物的标签，将PD-L1阴性（低表达）患者排除在适应证之外，多地监管部门（如NMPA）可能会跟随调整。这将直接影响PD-1药物的临床应用和市场准入；其次，全球范围内，PD-1药物市场的竞争已经非常激烈，若FDA调整适应症范围，将加剧市场细分和差异化竞争。那么对于各药企来说，其适应证布局策略将有所调整。迄今，默沙东、BMS、阿斯利康、罗氏在PD-(L)1战场各自具备差异化优势，一同占据较大的市场份额，但在胃癌的“攻克”上，几方都未取得明显胜利，PD-1单抗在PD-L1低表达以及阴性胃癌中疗效有限的临床短板，一直未得到真正解决。以康方卡度尼利为例。临床循证医学研究表明，卡度尼利联合化疗方案可显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益和降低疾病死亡风险。即，无论PD-L1表达，包括PD-L1高表达、低表达以及阴性患者，卡度尼利方案都展现了优异的疗效。这表示，卡度尼利联合化疗方案有望弥补当前晚期胃癌免疫治疗策略的不足，是晚期胃癌中潜在更优的免疫疗法。这也是康方生物一大关键想象力所在。一般来说，ODAC高票通过的决议，FDA都予以了采纳。FDA有关人用药物的咨询委员会共有18个，ODAC是其中之一。据对2008-2015年间的376次咨询委员会会议意见与FDA决议的统计，FDA采纳了78%的咨询委员会建议。
2021年，FDA通过ODAC会议仔细审查了几项未履行确认性试验承诺的PD-1/L1药品加速批准，后来其中一些适应证被撤回，或范围被缩小。在当年6月一次ODAC会议上，专家团以13:4否决了Incyte PD-1产品的上市申请。自那时起，愈发明显的信号表明，FDA对于像PD-1/PD-L1一类产品审批的收紧态势。通往FDA获批路上，替雷利珠单抗的艰辛，也有目共睹。大约8、9年前，百济便开始和FDA沟通。2021年1月，百济与诺华签订授权协议，授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等多地生产和商业化替雷利珠单抗的权利。同年9月，百济基于全球多中心的III期试验数据首次向FDA递交了替雷利珠单抗的新药上市申请，第一个申请的适应证便为ESCC。不过在后来，FDA延期了替雷利珠单抗针对该适应证BLA的审批时间，原因是无法如期在中国完成所需的现场核查工作。在FDA延期审批的同时，诺华决定暂不推进原定下半年在美国递交用于二线非小细胞肺癌的上市申请计划。诺华首席执行官曾在接受外媒采访时透露，FDA认为百济主导的临床研究在患者数量和使用的标准治疗方面没有充分反映美国人群特征。2023年9月，百济终于验证了“国产PD-1能不能出海”的问题。如今，百济替雷利珠单抗已在美国获批用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性ESCC的成人患者。但现在，百济又走到了尚且没人走过的地方，趟国产PD-1尚且未趟过的路。历史上再无任何一个靶点比PD-(L)1更具代表性，过去拼价格、卷医保、卷适应证的年代已经不复，未来的PD-(L)1产品竞争将围绕两个方面：一是国际化；二是产品升级，但国产PD-(L)1在登陆国际化战场的过程中，已经见证了太多的不确定性。中国PD-1在FDA的一系列经历，仍在倒逼中国药企提升国际多中心临床试验的掌控能力和组织能力。而此次适应症范围的调整，也将影响投资者对PD-1药物市场的预期和估值。对于已获批但适应证范围可能缩小的药物，其市场价值可能会受到一定影响。而对于正在研发中的PD-1药物，投资者将更加关注其针对特定患者群体的疗效和安全性数据。一审| 黄佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
