湖南大学这个团队，1个月连发三篇Nature大子刊！

高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2024-12-01 08:02

正文

磁共振成像（MRI）作为临床诊断的重要工具，因其高空间和时间分辨率、无创特性以及能够提供详细的软组织对比度而广泛应用于医学领域。随着MRI对比剂的发展，其诊断能力得到了进一步提升，使得分子影像学在特定生物标志物检测中的应用成为可能。然而，在活体系统中实现生物分析物的定量分析仍面临巨大挑战，主要由于难以区分由探针与靶标分析物反应激活产生的MRI信号与由探针在靶标部位积聚所产生的信号。

传统的技术，如化学交换饱和转移（CEST）和比值反演弛豫率（r2/r1）方法，已尝试解决这一问题。尽管这些方法展示了潜力，但它们存在低内在灵敏度、探针浓度依赖性变化等问题，这些都限制了其在活体中的可靠定量应用。此外，许多方法需要超高磁场或仅限于特定分析物，这进一步限制了其广泛应用。

2024年11月29日， 湖南大学 宋国胜教授、 张晓兵教授课题组 和 斯坦福大学医学院饶江宏教授 合作，在 Nature Biomedical Engineering 期刊上发表了一篇名为：Magnetic-susceptibility-dependent ratiometric probes for enhancing quantitative MRI的论文。该论文共同通讯作者是湖南大学 张晓兵教授 ， 宋国胜教授 ，斯坦福大学医学院 饶江宏教授 ；论文第一作者是湖南大学张晓兵教授课题组成员博士生张成。

该论文提出了一种新的比值型MRI探针策略，利用磁化率依赖的磁共振调谐（Ms-dMRT）来提高灵敏度和定量精度。通过结合锰卟啉（Mn-porphyrin）和超顺磁性氧化铁纳米颗粒，他们设计了能够显著改变r2/r1弛豫率比值的探针，这种变化与分析物浓度相关，但不受探针浓度的影响。这种新方法大幅度扩展了比值响应的动态范围，灵敏度比传统的基于钆（Gd）的探针提高了超过10倍。此外，这些探针能够在活体中进行实时分子成像，为肿瘤微环境、药物引起的肝损伤等病理过程提供了重要的分子信息，且不受探针浓度变化的干扰。这一进展有望显著提升MRI在临床和研究中的分子诊断潜力。

【 主要内容 】

研究设计了一种基于Ms-dMRT策略的比率型磁共振成像（MRI）探针，通过将顺磁性锰卟啉（增强剂）和超顺磁性氧化铁纳米颗粒（猝灭剂）结合制备响应性探针（如H ₂ O ₂ -RMN、H ₂ S-RMN和H+-RMN）。探针在不同刺激（H ₂ O ₂ 、H ₂ S、酸性pH）下发生聚集或解离，导致磁化率（Ms）和粒径变化，从而调控T1和T2弛豫率（r1和r2）的比率。实验表明，H ₂ O ₂ 和H ₂ S刺激下r2增加、r1降低；酸性条件下则表现为r2降低、r1增加。这种比率型信号变化可通过MRI图像清晰呈现，为精准诊断和实时监测特定生化环境变化提供了新工具。

图1：Ms-dMRT策略用于大响应动态范围比值型MRI探针的示意图。“淬火剂”和“增强剂”的聚集或解聚，导致“淬火剂”磁化率（Ms）的变化。磁化率（Ms）的变化通过磁共振调节作用影响相邻“增强剂”的电子自旋，从而实现r1和r2的相反变化。

图2：基于Ms-dMRT的比值型MRI探针的设计与磁响应。

基于比率型磁共振成像（r2/r1）的探针

探针的松弛度r（CA）i受探针和分析物反应的影响，通过公式计算r2/r1比值。实验结果表明，H ₂ O ₂ 、H ₂ S和酸性条件下，r2和r1的变化符合预期，且r2/r1比值可用于定量分析各分析物浓度。此外，通过7T MRI扫描获得的成像数据也支持了r2/r1比值与分析物浓度的正相关。对比控制探针（如Ir-RMN-1和Ir-RMN-2），比率型探针展示了更强的响应性和更高的定量能力，证明了其在比率型MRI中的应用优势。

图3：溶液中使用Ms-dMRT探针的比值型MRI。

通过酸性响应的H+-RMN和对照组Ir-RMN-2，结合T1/T2加权MRI和松弛时间图，验证了比率MRI在肿瘤微酸环境中检测pH的能力。H+-RMN显示随时间T1缩短、T2增加，RMS (r2/r1)显著下降78.8%，而Ir-RMN-2无明显变化。通过静脉注射，H+-RMN显示肿瘤部位T1持续降低、T2先降后反弹，RMS (r2/r1)随时间下降，反映肿瘤酸性激活。进一步研究表明，H ₂ O ₂ -RMN在肿瘤内T1和T2的变化以及RMS增加可用于检测H ₂ O ₂ ，且不受探针浓度影响。同样，H ₂ S-RMN在HCT116肿瘤模型中也表现出RMS显著变化，验证了其在肿瘤H ₂ S检测中的潜力。

图4：肿瘤中酸度或H2O2的比值型MRI成像。

比率MRI定量测定肿瘤内H ₂ O ₂ 、H ₂ S和pH值

首先，针对H ₂ O ₂ ，建立了其浓度与RMS (r2/r1)之间的标准曲线，发现随着H ₂ O ₂ 浓度增加，RMS显著上升，最终定量结果为1.09 µmol/g。对于H ₂ S，建立了H ₂ S浓度与RMS (r2/r1)的关系，R2=0.98，H ₂ S浓度为3.0 µmol/g。最后，通过注射不同pH缓冲液建立pH值与RMS (r2/r1)之间的关系，最终定量肿瘤pH值为6.35。该方法为肿瘤微环境的动态监测提供了有效的定量手段。

图5：通过比值型MRI定量肿瘤中的H ₂ O ₂ 。

比率MRI探针定量测定药物引起的肝损伤中的H ₂ O ₂ 水平

以对乙酰氨基酚（APAP）诱导小鼠肝损伤为模型，APAP通过CYP450氧化生成NAPQI并引发ROS生成，导致H ₂ O ₂ 积聚。通过H ₂ O ₂ -RMN探针动态评估肝脏Kupffer细胞中的H ₂ O ₂ 水平，结合MRI成像和弛豫时间映射，发现APAP处理组的T1弛豫时间显著增加，RMS (r2/r1)值也显著上升。进一步建立了H ₂ O ₂ 浓度与RMS值之间的标准曲线，定量结果显示APAP组H ₂ O ₂ 浓度为1.97 µmol/g，GSH处理组为1.47 µmol/g。该方法可有效监测药物引起的肝损伤和ROS水平变化。

图6：药物引起的肝损伤过程中H ₂ O ₂ 的比值型MRI成像与定量分析。

小结

本研究提出了一种基于磁性敏感度的磁共振调谐（Ms-dMRT）策略，开发了比率MRI探针用于定量成像生物分析物。该方法通过将超顺磁性铁氧体纳米粒子（作为“淬火剂”）与顺磁性Mn-卟啉分子（作为“增强剂”）封装在响应性聚合物中，响应生物刺激时引起探针的聚集或解聚，导致r2和r1的相反变化，从而放大了r2/r1比率的动态范围。研究表明，该比率MRI信号与分析物浓度呈一致关系，无论探针浓度如何变化。该探针在肝损伤、小鼠肿瘤微环境等多种动物模型中表现出较高的灵敏度和可靠性，能实时成像并定量评估H ₂ O ₂ 、H ₂ S和pH等生物标志物，为疾病模型研究、精准医学和药物发现提供了潜在应用。

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