杨林：细胞疗法，不再是「画饼的时代」

自2017年首款CAR-T获批以来，全球癌症免疫细胞疗法研发热度一直居高不下，且发展出了包括NK/CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-M、CAR-γδ T、CAR-Treg、CAR-NKT等在内的多个细分赛道。根据医药魔方NextPharma®数据库，截至2024年7月17日，仅CAR-T、NK/CAR-NK、TIL、TCR-T细胞疗法，全球就有超过2400个项目在研。在这些项目中，一半以上由中国企业及机构研发。

全球代表性免疫细胞疗法管线数量（数据来源：医药魔方NextPharma®；数据截至2024-07-17）

回顾过去几年国内免疫细胞疗法赛道取得的成果，有让国产原创CAR-T首次成功出海并获得亮眼商业化成绩的传奇生物，有开发全球第一款商业化全人源CAR-T产品的驯鹿生物、有推动了中国白血病治疗领域首款CAR-T细胞治疗产品上市的合源生物，有多次与制药巨头达成合作的西比曼，有以约12亿美元被阿斯利康收购的亘喜生物……这些成绩体现了以这些公司为代表的国内CAR-T企业在免疫细胞疗法研发方面的创新力、研发力。

然而，在管线推进、产品上市如火如荼的同时，定价高昂、产品可及性不佳、商业化表现不及预期、同质化竞争严重、致癌风波等因素，叠加资本寒冬影响，过去一两年，国内免疫细胞疗法赛道的发展势头有所下滑，产业升级迫在眉睫。 如此多的玩家，如何穿越这场寒冬，谋生存，求发展？以CAR-T为代表的免疫细胞疗法从哪些角度可以继续给投资者以信心？细胞疗法究竟能否在血癌治疗之外续写新的里程碑？

杨林，博生吉创始人、董事长兼CEO；苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授/博士生导师；苏州肿瘤免疫诊疗工程技术研究中心主任；曾兼任美国MD安德森癌症研究中心淋巴瘤/骨髓瘤系兼职教授。

近日，医药魔方Pro与博生吉创始人、董事长兼CEO杨林教授进行了一场对话。杨林教授于2010创办博生吉，专注于肿瘤免疫细胞疗法开发， 与中国细胞疗法赛道一同走过了14年 ，见证了赛道的发展与变迁。

“ADC赛道的火爆让我们更加清晰地认识到，细胞治疗行业已经不再是讲故事和画饼的时代了，只有做出优效、做出高质量的人体临床数据，才能在创新药百花齐放的当下脱颖而出。”杨林教授说道。

同时，他也表示，“尽管过去两年寒冬席卷，但我们确实看到以CAR-T为代表的免疫细胞疗法在实体瘤、自身免疫性疾病等适应症中不断开疆辟土，这背后反应了巨大的市场空间。同时，我们也看到了降价及通用现货型细胞疗法开发的喜人消息，因此，我相信，遵守创新药发展的底层逻辑，以‘药效为王+药品可及’为始为终，那么，就有机会‘守得云开见月明’。”

“细胞疗法，投资仍当时”

医药魔方Pro：过去一两年，您对细胞疗法赛道有怎样的观察和思考？

杨林教授： 近年来，国内以CAR-T为首的细胞治疗药物陆续完成临床研究并成功上市，充分证实了这一创新药物赛道在成药性、疗效、研发效率方面的巨大优势。这给细胞疗法赛道从业者以极大鼓舞，但产品上市后的商业化表现也暴露了新的问题。我们观察到，一方面高昂的生产和质控成本、个性化用药特点、支付体系创新的滞后、医院资质的高要求、医患教育难度大等因素使已上市的几款产品面临高定价、销售推广难度大等问题。另一方面产品靶点、适应症的相似度，也使得同质化竞争愈演愈烈。

但 这些暴露的问题也成为了细胞疗法产品创新的重要动力，使得赛道呈现多样化发展趋势。 成本控制方面，印度和巴西廉价CAR-T的问世，国内相关关键材料、生产设备国产化替代的快速发展及自主创新为我们呈现了细胞疗法成本控制的潜力。自体CAR-T快速制备工艺的迅猛发展、创新的通用型细胞疗法的大量涌现也展现了业界从技术创新角度解决成本以及患者可及性问题的决心。适应症方面，我们看到，细胞疗法不再扎堆以恶性肿瘤作为唯一适应症，而是 开辟了诸多如自身免疫性疾病、神经退行性疾病等慢病战场 ，这无疑拓宽了产品开发思路。

但是，由于生物医药正处于前所未有的低谷期 （创新药行业因其较长的产品研发周期，较高的失败率，严格的行业法规约束等因素，使得外部投资成为该领域初创企业主要的资金来源，这也是创新药企业受资本波动影响较大的原因） ，细胞治疗的商业化又面临着较大的挑战，再加上未盈利创新药企业IPO的机会越来越小，因此无论是身处一级还是二级资本市场的细胞治疗公司都遭遇了前所未有的生存挑战。 如何让企业不倒在黎明前，成为了大多数企业和创始人的重大课题。

医药魔方Pro：在您看来，细胞疗法赛道，从哪些维度可以给投资者信心？

杨林教授： 总结来说，细胞疗法可以从技术更新、适应症拓展、市场空间、降本潜力等角度给予投资者信心。

1）技术更迭及适应症突破： 细胞疗法是当今先进生物技术应用的重要阵地，该领域的研究仍保持活跃，新的技术创新使产品在疗效、适应症、成本方面有望持续突破。具体的技术创新每年层出不穷，这里就不一一罗列了。

特别值得一提的是，在适应症的拓展上，细胞治疗取得了诸多里程碑事件。例如，Iovance的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）于2024年2月16日获FDA批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤。在不久前结束的ASCO会议上，阿斯利康（AstraZeneca）公布了其GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031的最新临床试验结果：超过90%的GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤缩小，其中接受最高剂量C-CAR031治疗患者的总缓解率（ORR）高达75%。我们能明显感觉到细胞治疗正在从血液肿瘤领域向 实体肿瘤 迅猛突进 。

除了实体肿瘤，另一个备受关注的进展发生在 自身免疫性疾病 领域。2024年2月21日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的 Georg Schett 教授团队在NEJM杂志上报道了15名自身免疫性疾病患者 （8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者） 在接受CAR-T细胞疗法后重获新生，他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗，其中第一批接受治疗的患者已经保持了两年多无病状态。2024年7月15日，免疫与炎症全国重点实验室/海军军医大学长征医院徐沪济教授领衔的团队与邦耀生物合作，在Cell杂志在线发表了通用型CD19 CAR-T细胞治疗3例肌炎及系统性硬化症的病例报道，这是 国际上首次 报道异体通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病。结果表明，通用型CD19 CAR-T细胞在所有患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，3个月后实现B细胞的重塑。免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）的患者肌力显著改善，肌肉炎症明显缓解，自身抗体完全清除。系统性硬化症（SSc）患者的皮肤软化，心肺等重要器官的纤维化也明显改善，且在6个月随访时持续改善，表明了通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病的巨大潜力和市场价值。而且，我们也注意到 资本市场对CAR-T治疗自身免疫性疾病的方向给予了很高的热情。

2）市场空间： 正如前面提到的，我们看到了细胞疗法不再局限于抗血液肿瘤的治疗，虽然它仍然有着较大占比，但细胞疗法正在展现出治疗实体肿瘤、自身免疫疾病、脊髓损伤、重建受损软骨、改善免疫系统和治疗神经系统疾病等在内的潜力，这说明细胞疗法赛道的市场空间具备极大的挖掘潜力。

3）降本潜力： 从巴西和印度的廉价CAR-T产品可以看出，细胞疗法的确有很大的成本优化空间。 当前已上市产品面临的成本困境，有其作为先发者的历史原因 ，当后来者将成本控制落实到产品设计开发的全过程，从原材料、工艺优化、快速制备、关键设备国产化等方面着手，均有望在保证产品质量的前提下，有效降低产品成本，提高患者可及性，这无疑也是 细胞疗法提高市场渗透率的关键 。通用现货型细胞治疗产品，虽然在实现疗效上还有许多挑战需要克服，但是我们也观察到越来越多的企业正在积极布局这一赛道。尤其是通用现货型细胞治疗产品在自身免疫性疾病的治疗上，越来越多的行业声音认为可能比自体CAR-T更有前景，因此，我们有理由相信， 不远的将来，一定会有真正意义上的通用现货型CAR-X产品上市 ，在实现优效的同时还能最大程度来解决患者可及性的痛点。

“细胞疗法，不再是画饼的时代”

医药魔方Pro：今年上半年，美国两个重要的肿瘤会议——AACR和ASCO您都有参加，有怎样的感受及收获？

杨林教授： 我近期去美国参加了三场大会，分别是四月初的AACR（圣地亚哥）、六月初的ASCO（芝加哥）和Bio International（圣地亚哥）。这三场会议给我的感受挺多的。首先，最大的感受的就是生物医药行业看上去一片欣欣向荣的景象， 参会人众多，气氛热烈，让人恍如并没有身处行业寒冬之中 。这也间接说明了创新药行业作为人类健康的刚性需求，无论寒冬还是酷暑，人类追求高质量健康的驱动力从来没有改变过。

在AACR会议上，有幸与国际同行进行了交流，发现我们的 通用现货型细胞平台 ，无论是CMC还是临床前数据，都展现出了十足的竞争力。而我们的 自体CD7 CAR-T 的临床数据，则是令人吃惊地显著优于美国同行的临床试验表现。从这些现象其实可以看出来，中国的企业在创新研发上的进步是显著的，因为不仅是我们，我观察到很多来自中国的企业都有很好的数据展示。当然，正如大家都能感受到的那样，ADC领域的火爆确实是更明显的，这也给我们的细胞治疗带来更多的思考：那就是 细胞治疗行业已经不再是讲故事和画饼的时代了，只有做出优效、做出高质量的人体临床数据，才能在创新药百花齐放的当下脱颖而出。

或许是自身过于敏感的原因，与AACR和ASCO这种偏学术的会议不同，在更偏产业的Bio会议上，似乎感受到了一丝地缘政治和断链脱钩的异样。生命健康事业的发展，如果也要被政治所干预，这肯定是人类的悲哀。

医药魔方Pro：能否详细介绍一下您刚刚提到的博生吉CD7 CAR-T和通用型细胞疗法的新进展？

杨林教授： 博生吉近期一个重要的里程碑是自体CD7 CAR-T产品PA3-17注射液完成了注册临床I期试验，并在2024年ASCO大会上获得了口头报告的机会 （全球首款获批临床的自体CD7-CAR-T细胞产品，于2021及2022年先后获FDA和欧盟授予孤儿药资格认定） 。完成I期临床，并不代表着产品的成功，但令人鼓舞的I期临床数据 （客观缓解率达到84.6%） ，让我们看到了这款产品未来上市的可能性。CD7 CAR-T是针对临床上亟待满足需求的T细胞恶性肿瘤，CD7这个靶点也正在成为越来越受到关注的治疗靶点。而博生吉在CD7领域能够走到今天，确实与早年就果断布局这个靶点和方向是密不可分的。

另一个重大进展就是成功建成了 基于γδT细胞中的Vδ1 T细胞的通用现货型细胞治疗产品开发平台 。在今年4月份的AACR大会上，博生吉基于这个平台开发的两款产品—— CD19-CAR-Vδ1 T和B7-H3-CAR-Vδ1 T 均参会并展示了优异的临床前数据。目前这两款产品已经处于IND enabling阶段，并分别开展了针对B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病（CD19-CAR-Vδ1 T）以及实体肿瘤（B7-H3-CAR-Vδ1 T）的IIT（研究者发起的临床试验）研究，为通用现货型细胞治疗开发增添了新的选择。（推荐阅读： 癌症免疫疗法后起之秀——γδ T细胞 ）

医药魔方Pro：资本寒冬下，很多公司都进行了管线优先级排序或优化。博生吉当前重点押注的方向或项目是什么？

杨林教授： 我们当前重点投入两个方向， 一个是Vδ1 T细胞平台的建设与产品研发。 Vδ1 T 细胞属于γδT细胞中的一种亚类细胞，在外周的占比非常低（<1%的外周总T细胞），因此，很多团队对于开发Vδ1 T细胞疗法是有顾虑的，认为CMC的挑战太大。博生吉之所以最终选择了Vδ1 T细胞，是因为 这类细胞最显著的特征是其在组织迁移和主动肿瘤归巢方面的强大能力 ，这成为了它从其他免疫效应细胞（如αβT、Vδ2 T 和 NK 细胞等）中脱颖而出的核心原因，因此，我们认为Vδ1 T细胞对自身免疫性疾病和实体瘤具有潜在的巨大优势。经过长达5年以上的努力，目前我们已成功建立了全球行业领先的CMC制备工艺， 突破了生产制造中的几乎所有难关 ，并开发出了多款针对血液肿瘤、实体肿瘤、自身免疫性疾病等的候选产品，其中多款产品已进入IND enabling阶段和IIT临床研究阶段。

另一个重点布局方向是 in vivo CAR ，目前已初步完成体外验证，正在开始体内验证工作。我们认为， in vivo CAR有可能是从底层开发逻辑颠覆现在主流的 ex vivo CAR的下一代技术。

医药魔方Pro：博生吉未来3-5年的发展战略是怎样的？

杨林教授： 研发方面，我们将采取 自体CAR-T谨慎发展、通用现货型细胞治疗产品和下一代 in vivo CAR-T大力发展的布局策略 ，在适应症上同时进军肿瘤和非肿瘤领域。我们可以预见，在国内，未来3-5年将迎来博生吉首款自体CD7 CAR-T产品的上市 （为公司带来稳定的造血能力） ，通用型产品有1-2款进入确证性临床试验阶段，in vivo CAR-T等平台有很好的研发进展。

运营方面，公司将积极进军海外市场；同时，与国内外药企以及各类合作伙伴展开合作，也是公司未来发展战略的重要组成部分。长远来看，我们希望实现从biotech向biopharma的转变，持续保持创新活力，不断为满足临床未被满足的治疗需求贡献力量。

“CAR-T细胞疗法，仍有广阔天地”

医药魔方Pro：您从2010年开始创业，这十多年经历了中国创新药环境的不同周期。当下，您如何看待做创新药这份事业？您创业的信心是否依然坚定？

杨林教授： 我相信每一位创新药的参与者、创始人，都身怀使命感。创新药的研发是一场修行，因为这个过程“九死一生”，要过的沟沟坎坎数不胜数。唯有热爱这份事业、唯有经得起磨炼之人，才能在这一曲折道路上坚持下来。然而，做创新药又是极具成就感的事业，因为人类已经从满足温饱迈入了提高健康质量的时代，呼唤着更多创新药的问世。因此，做创新药是一种福报，是一种对生命的守护，具有极高的社会意义和人道主义价值。

信心无疑依然是坚定的，虽然这场自新冠退热以来刮起的资本寒风仍未停息，但我们同样看到刚过去的2023年，国内创新药领域取得的斐然成就，包括多款国产创新药成功在欧美上市，并不断攻城拔寨，收获极大商业回报；也有国内创新药企业的创新能力获得海外制药巨头认可，以并购、授权等多种形式彰显其价值。而以CAR-T为代表的细胞治疗药物正是上述国产创新药成绩中的重要一员。

作为人类史上首个“活的”药物，CAR-T细胞正在朝着更加广阔的领域去拓展。 可以遇见的是，未来3-5年， 1） 传统自体CAR-T已上市产品朝前线患者治疗、门诊用药发展会是一个趋势，此外，在制备工艺上，会在朝着快速制备、显著降低成本方面突破； 2） 适应症拓展方面，自体CAR-T在实体瘤和自身免疫性疾病治疗领域会继续取得临床进展； 3） 在通用现货型细胞治疗方向，一定会有UCAR-X（T、NK、γδT、iNKT、M等）中的某些产品最终取得临床成功，为通用现货型细胞疗法打开更大的发展机会窗口； 4） 此外， in vivo CAR-T产品会相继进入人体试验阶段，为这一颠覆性的技术奠定临床转化成功的基础。

现在行业困难，有人会倒下，但肯定会有更多的人继续前行。我对细胞疗法未来将继续在医学史上续写华章深信不疑。当然，我也相信，博生吉必将在其中贡献力量。

医药魔方Pro：对于推动细胞疗法赛道继续往前发展，能否分享一些建议或者呼吁？

杨林教授： 首先，细胞疗法赛道的参与者不仅包括创新药开发主体，还包括上下游供应商、医院等，行业的健康发展需要所有参与者共同以满足患者未被满足的治疗需求为终极目标积极贡献智慧与努力。同时，面对资本寒冬，需要细胞治疗的全链条相关产业紧密配合，抱团取暖，共度难关。 比如：具有现金流储备的上游供应商直接投资创新药企业，不仅能够实现供应链的紧密合作，更是造就了双赢的机会。 而Biotech企业积极开展BD合作、果断进行战略收缩或者调整，也是企业熬过寒冬的重要举措。

其次，虽然我们正在面临行业低谷并叠加经济发展迟缓、地缘政治风险加剧的大背景，但是作为做药人， 一定要遵守创新药发展的底层逻辑 ：以终为始、以满足患者需求为出发点、 药效为王+药品可及 ，以这一底层逻辑作为项目立项的基本原则，那么就会有机会“守得云开见月明”。