mPFS接近翻倍！双抗优势尽显，默沙东高管预判恐怕要落空……

作者 | 辰公子

审核 | 涟濯

来源 | 医界望远镜

如何评估HARMONi-2研究？

默沙东研究实验室首席医学官Eliav Barr博士曾公开表示，PD-1与VEGFi的联用在PFS上能取得积极结果已经得到多次证实，但总生存期（OS）则更难呈现。

这番评论直接避开了HARMONi-2研究主战场，一方面把结局定义在了更遥远的OS结果上，另一方面也暗暗将PD-1/VEGF双抗与PD-1+VEGF连用组合划上等号。

OS结果暂且不论，PD-1/VEGF双抗对PD-1单抗的优势有多大？双抗是否约等于PD-1+VEGFi联用？

在已知研究得出阳性结果的情况下，上述问题是定义HARMONi-2研究意义的关键。

好在此前K药已经做出了充分的研究：

• KN-024是K药“去化疗”一线治疗TPS≥50%的NSCLC

• KN-042是K药“去化疗”一线治疗TPS≥1%的NSCLC

• LEAP-007是K药+仑伐替尼 vs K药一线“去化疗”治疗TPS≥1%的NSCLC

透过这些研究的结果数据看HARMONi-2研究，更能感受其含金量。

HARMONi-2研究结果公布时，现场掌声雷动

大超预期的mPFS

结果显示，与K药相比，依沃西单抗显著延长患者的mPFS（ 11.14个月 vs 5.82个月 ，p＜0.0001）， 数值接近翻倍 ， HR为0.51，降低了患者疾病进展或死亡风险49%，展现出绝对的优势 。

KN-042研究中，K药 vs 化疗的mPFS为5.4个月vs 6.5个月， 中国人群为6.4 vs 6.8个月 。

HARMONi-2研究纳入TPS≥50%的患者168例， 占比42.2%，与KN-042研究中46.8%的比例（599/1279例）相差不大， 所以鳞癌比例更大的HARMONi-2研究中K药mPFS应该更低一些，结果也是如此，mPFS介于KN-042与KN-042中国人群之间。

另外，在LEAP-007研究中，K药+仑伐替尼（可乐组合） vs K药的mPFS为6.6个月 vs 4.2个月（HR 0.78，p=0.00624）， 这也是Eliav Barr博士谈到的PD-1联合VEGF在mPFS上取得获益的证据

LEAP-007研究最后是没有在OS上取得获益的，两组的mOS结果为14.1个月 vs 16.4个月， 意味着在一线进展后，联用组 vs 单药组的mOS为7.5个月 vs 12.2个月 。

那么与LEAP-007对比，依沃西单抗显然是取得了更为显著的获益。 mPFS绝对值获益从2.4个月延长到了5.32个月，HR从0.78降低到了0.51，证明PD-1/VEGF双抗与PD-1+VEGF联用并不相等，而是有很大不同 。

这样的数据，即便患者后线治疗的OS与LEAP-007相当，依沃西单抗 vs K药的mOS也可以达到18.64个月 vs 18.02个月，数值上更优。

另外，LEAP-007研究中，“可乐组合”在安全性上的劣势，被认为是导致后线治疗里OS获益大幅降低的原因之一。而HARMONi-2研究中依沃西单抗的安全性结果非常良好。

LEAP-007中，“可乐组合”与K药相比，3-5及TRAE发生率为 57.9% vs 24.4% ，导致死亡的TRAE为 5.2% vs 1.9%， 导致停药的TRAE为 29.1% vs 11.2%。

而HARMONi-2研究中，依沃西单抗 vs K药≥3级的TRAE发生率为 29.4% vs 15.6% 。而在严重TRAE方面，依沃西单抗甚至表现更优，导致死亡TRAE为 0.5% vs 1.0%， 导致停药的TRAE为 1.5% v s 3.0% 。

而在被认为抗VEGF不适用的鳞癌患者中，依沃西单抗的安全性甚至表现的更好，两组≥3级TRAEs为 22.2% vs 18.7% 。

LEAP-007安全性分析

HARMONi-2安全性分析

HARMONi-2研究irAEs与VEGF相关AE分析

接下来我们看看亚组分析。

PD-L1高表达，优势更大！

PD-L1高表达（TPS≥50%）人群被认为是K药的优势领域。

KN-024研究中，K药 vs 化疗的mPFS为7.7个月 vs 5.5个月，HR为0.50；KN-042研究PD-L1高表达人群里中，K药 vs 化疗的mPFS为7.1个月 vs 6.4个月，HR 0.81。

因此，HARMONi-2研究中依沃西单抗在PD-L1高表达人群中的表现也是本次的看点之一。 结果可以看到， PD-L1高表达人群里，依沃西单抗的优势比PD-L1低表达人群中更大，HR达到了0.46。

报告并没有给出具体数值，我们自己划个线推测一下，PD-L1低表达人群，两组的mPFS估计在8个月 vs 5.5个月。

而在PD-L1高表达人群里，K药的mPFS大概是7个月出头，符合在KN-042和KN-024中的表现，而依沃西单抗的mPFS大约是11个月多，且两组曲线持续分开，有长期获益的潜力。

另外，鳞癌与肺鳞癌的亚组分析里，依沃西单抗也展现了这样奇特的获益，在不被看好的鳞癌患者中取得了更优的HR值，达到0.48，再一次表明双抗不等于单抗+单抗。