国产爆红新药，有人开始掉队

正是在这波全球药企疯抢自免TCE双抗权益的热潮中，已经有研发者开始掉队，并且还是进度最靠前的海外Biotech公司IGM Biosciences。

1月9日，IGM Biosciences宣布公司将裁员73%，并停止开发两款自免候选药物Imvotamab（CD3/CD20双抗）和IGM-2644（CD3/CD38双抗）。IGM公司之所以做出这样的决定，其首席执行官Mary Beth Harler表示，Imvotamab在治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的Ib期研究的中期数据表明，B细胞耗竭的深度和一致性未达到公司预期。

在放弃Imvotamab和IGM-2644后，IGM Biosciences目前管线中仅剩一款与赛诺菲合作的IgM抗体，彻底退出自免TCE赛道的竞争。

这或许给正在狂热开发自免TCE双抗的Biotech和MNC买家们，泼了一盆冷水。

这并不是IGM公司第一次裁员进行战略调整，其上一次裁员可追溯到2023年底，当时该公司裁员22%并停止所有血液瘤项目以及其靶向细胞因子候选产品的临床开发。

2024年9月，IGM公司取消了肿瘤方向的优先级，全面押注自免方向的探索，比如公司核心管线Imvotamab过去一开始针对的是惰性NHL、DLBCL及其他癌症适应症，但后续其在NHL中产生的数据不尽如人意。

IGM公司的技术核心特点是开发IgM为骨架的抗体药物，相比于一般最常见的IgG抗体（2个结合位点），IgM抗体以五聚体形式存在，具有多价性（理论上有12个结合位点），这赋予了其更强结合力和靶点聚集效应。

（Imvotamab结构图）

从结构上看，Imvotamab具有多达10个靶向CD20的结合位点，以及1个CD3的结合位点，作用机制是通过T细胞依赖的细胞毒性（TDCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤B细胞。如此多的CD20结合位点带来的大概率是靶点亲和力的拉满，尽管是CD20极低表达量的逃逸癌细胞，Imvotamab都能够结合并杀伤。

临床前小鼠模型数据显示，Imvotamab较现有CD20单抗更有效地清除低CD20表达的B细胞，其EC50指标比奥妥珠单抗、利妥昔单抗分别低50倍和1000倍。

IGM公司尚未公布Imvotamab在自免适应症不及预期的具体数据，但市场猜测与IgM骨架的路线有很大的关系（目前全球尚无IgM分子成药）。天然的IgM抗体在人体的半衰期为5.1天，在过往临床中IgM抗体半衰期一般不超过两天，而Imvotamab在过往的一期临床中半衰期更低，只有1.5天。这种短半衰期、高亲和力的TCE药物，好处是能够带来比较好的治疗安全性，但缺点在于需要频繁注射降低了患者的依从性。

过往Imvotamab近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的数据显示：其展现出良好的安全性（所有剂量组的细胞因子释放综合征发生率为15%，100mg维持剂量组为9%），并在结合和杀死低CD20表达细胞方面显示出优越的效力。

另一个市场猜测疗效不及预期的点可能是在于CD3部分设计出现了一定的问题，TCE双抗的疗效和安全性往往会受到空间位阻等因素的影响，另外与CD3的亲和力高或低的平衡也需要研发者进行把控（亲和力高有可能带不来肿瘤杀伤力的增强，低可能则有脱靶带来的安全性风险）。

IGM公司在Imvotamab的失利，充分说明了TCE双抗自免领域并非像“大量BD井喷”一样那么吃得开，特别是前有单抗、后有CAR-T的竞争下，TCE双抗需要在疗效突出的同时规避潜在的安全性风险，这实属不易。

IGM之后，压力给到剩下“肿瘤转自免的TCE双抗”领军者。

目前全球范围内，除了IGM公司之外进度最快的是Cullinan Therapeutics，同样该公司在2024年4月之前才叫Cullinan Oncology，显然是一家专注于肿瘤药物开发的公司，由于部分管线拓展自免适应症，故而更名。

Cullinan拓展自免领域的核心资产是CLN-978，这是一款CD3/CD19双抗，同时也是首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法。

CLN-978由CD19和CD3的单链可变片段组成，同时包含一个白蛋白结合域以延长半衰期，该药物特点在于其经工程改造对CD19有很高的结合亲和力（即便是CD19表达量极低的B细胞、临床前显示优于安进的贝林妥欧单抗）、对CD3具有更低的亲和力（降低安全性风险）及可实现皮下注射（注射便捷性）。

目前CLN-978在自免领域刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器。临床前数据显示，CLN-978的皮下给药在骨髓、脾脏和淋巴组织中实现了快速、深度和持续的B细胞耗竭，同时减轻了细胞因子释放。

值得注意的是，公司CLN-978首个临床探索的适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），一期小样本数据显示：3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件，其他不良事件为低级别或于机制相关事件（如淋巴细胞减少症）。

CLN-978的一期SLE临床将在2025Q4获得初步数据，这或许是目前海外TCE双抗治疗自免疾病读出最快的早期临床数据之一，值得期待。

当然，我们也没有必要过分担心肿瘤转自免这些“TCE双抗”的风险。过往并非没有这样“转向”的药物成功案例，比如罗氏的CD20利妥昔单抗从血液瘤拓展至类风湿性关节炎（RA）等自免疾病，商业化天花板获得了极大的突破。

（已获批的TCE双抗CRS和神经毒性比例较高）

相对于单抗，目前TCE双抗对于自免疾病有着更为合理技术理论优势，亟待验证；不过，不同的是，相对于肿瘤适应症，自免患者由于靶细胞负荷较低，需要的药物剂量也比肿瘤患者更低，这无疑会降低相关CRS和ICANS的风险。同时，TCE双抗需要保证目标靶点的亲和力以提供更持久、更彻底的B细胞耗竭，同时极力提升药物安全性（自免患者对副作用更敏感）。

我们不妨来看看，国内部分“转型”TCE双抗研发者的情况。

比较经典的可能是和默沙东达成合作的同润生物CD19/CD3双抗CN-201，该药物通过药明生物WuxiBody平台构建，TCR替代CH1和CL，避免轻链错配，根据需要可以采取1:1或2:1价态设计；该分子为低亲和力CD3抗体，可快速结合快速解离，同时可以保持强效且深度的B细胞清除能力，有效性和安全性初步数据均不错。

（图源：医药笔记）

从CN-201最新披露的治疗R/R B-ALL患者的一期数据显示，51例患者中有16例患者接受20mg及以上目标剂量的治疗，12/16（75%）例患者达到CR/CRi；7例患者接受40mg及以上目标剂量的治疗，6/7（85.7%）例患者达到CR/CRi，缓解持续时间最长的为8个月。另外试验中有15例患者发生CRS，其中2例为3级事件，主要发生在首次给药后，其他大多数为低级别，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。可以看到，CN-201在R/R B-ALL这样治疗疗效差的恶性血液肿瘤保持了较强的疗效，且在高剂量下安全性相对可控，也让人期待其低剂量下对自免适应症的疗效和安全性。

另一值得关注的是康诺亚的BCMA/CD3双抗CM336，其在去年以Newco的形式出海且对应项目公司Ouro Medicines近日获得了一笔大额的融资。

CM336是康诺亚开发的弱化设计的天然Y型抗体，临床前数据显示：CM336在BCMA靶点亲和力上显著由于强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab，同时CM336较同类竞品TDCC活性更强以及细胞因子释放效应更弱。

CM336最新的临床数据一定程度反馈了其临床前数据所展现的优势，复发或难治性多发性骨髓瘤68例患者（4线）参与了CM336的I/II期研究，在剂量递增和扩展阶段CM336的ORR分别为67%和76%，其中80mg和160mg剂量组的ORR为100%‌；在剂量递增阶段的中位随访时间达12.1个月时，52%的受试者实现了严格意义上的完全缓解（sCR）或完全缓解（CR）‌。安全性方面，CM336剂量成功递增至160 mg，且尚未达到最大耐受剂量。大多数CRS为1级事件，仅7%受试者发生2级CRS事件，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

从CM336一期临床如此高剂量爬坡和较低的安全性风险，我们有理由期待一下其在自免适应症中的发挥。

结语：在自免TCE双抗“全球热”的背景下，国产分子仍有大量的出海机会，但考虑到CAR-T，竞争也是残酷的，后来着必须承受更多来自竞品的优异数据的压力，未来掉队的，肯定不止IGM Biosciences这么一家。欲戴皇冠，必承其重。