吴妮 | 撰文
旧梦 | 编辑
十年前，FDA首次对双特异性抗体敞开大门，批准安进的CD3/CD19双抗上市。一时间追随安进者众，CD3成为海外双抗公司必争的靶点。
没过多久，国内也开始布局双抗，不同的是，在国内最抢手的靶点是PD-(L)1。
当年PD-(L)1单抗赛道已经人满为患，彼时眼光看得远一点的，便开始尝试用双抗的形式，在PD-（L）1的基础上去做一些联用，以达到超越PD-x单药同时又能避免该领域红海竞争的一个目的。
虽然，这其中也不乏质疑：双抗能否比两个单抗联用获益更多，特别是在PD-(L)1单抗已经很强势的情况下？但不和谐的声音最终淹没在大潮中。
然而，多年过去，
“曾经设想的1+1大于2的奇迹还没出现。从一些临床前数据来看，双抗只做到了‘1+1=1.1~1.2’，和两个单抗联用基本等效，比单抗水平高一点。”一位同样从事双抗研发的业内人士称。
在这个过程中，有人在临床前阶段发现无法验证双抗>单抗联用后，没有继续推进。而有人在一期试验硬着头皮尝试众多适应症，最后试出一两个适应症启动临床。
康方生物和康宁杰瑞属于后者。
康方PD-1/CTLA-4双抗AK104是首个获批上市的国产双抗。另一款PD-1/VEGF双抗AK112的数据逐步披露。上周，市场还对AK112充满担忧，原因是2024ASCO报告摘要显示，AK112二线治疗EGFR突变NSCLC适应症的三期临床数据低于二期。还没等到在ASCO大会上披露更多数据，康方发布AK112在一线治疗NSCLC试验中头对头击败K药的好消息，挽回市场对AK112的信心。
相比充满“反转”的康方，康宁杰瑞则没有这种柳暗花明的剧情，日前刚刚宣告KN046-303（PD-1/CTLA-4双抗）三期试验失败，并且其后续也缺少能力挽狂澜的布局。
每个时代都有自己的局限性，不能从结果导向来判断十年前的开发策略，新药研发的风险是客观存在的。
但同样的机制、同样的时间线，康宁杰瑞和康方走出完全不同的结局，那便只能去找公司在临床决策方面的问题。
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失败，意料之中
KN046-303是PD-L1/CTLA-4双抗KN046+化疗联合一线治疗晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的三期临床。除此之外，还有一个KN046-301试验，是治疗晚期鳞状NSCLC的三期临床。
去年，301试验未完成揭盲，303试验也被猜测揭盲失败，引起两次股价闪崩，许多投资者已经对KN046的失利有预感。如今正式公告失败，市场又一次宣泄情绪，康宁杰瑞当天股价大跌44.75%，收盘价2.63。康宁杰瑞这次没有召开沟通会，没有给市场一个交代。
其实早在临床I/II期，康方的PD-1/CTLA-4双抗AK104和康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046还常常放在一起比较。
两家公司的分野是从适应证的不同选择开始的。
康方在胰腺癌也有布局，二期临床设计方案和康宁如出一辙。但康方在胰腺癌的二期临床刹车，在开发非小细胞肺癌等大适应症之前，选择宫颈癌作为首发适应症。
康宁杰瑞KN046推进的两个适应症，非小细胞肺癌和胰腺癌都是难啃的骨头。
上述研发人员称，胰腺癌临床试验一期结果甚至二期结果都不用看。
绝大部分胰腺癌患者的一线用药只有AG化疗方案（白蛋白紫杉醇和吉西他滨）。在入组病人数少，比较好控制的情况下，双抗药物临床早期有效性比较显著，基本上都能做出比较好的数据。
KN046治疗胰腺癌的二期结果确实也很理想，31例初治患者，客观缓解率（ORR）为45.2%，疾病控制率（DCR）为93.5%，中位生存期(mOS)为12个月。
“进入大三期后，入组患者增加、入组标准放宽，临床就变得难以控制。
患者每两周做一次检查，一旦连续两次SD（稳定）之后没有转成PR（部分缓解），基本上就会达到PD（进展）状态，病情发展非常快。
”
康宁杰瑞一直表现出对KN046强烈的信心。
他们从二期数据推导三期数据的时候太过
乐观，中期分析定在死亡数188例（样本量408），预设中期HR=0.72。这无疑是为自己增加难度，可分析的人数越少，时间越短
，对显著性差异要求越高。
结果自然是不如预期的，KN046一线治疗胰腺癌期中分析HR接近0.8。
按理说，对三期的预期应该在二期临床数据的基础上打8-9折。
至于是临床运营负责人没向康宁杰瑞汇报，还是管理层没考虑这些，就不得而知了。
这就不得不让人联想到康宁杰瑞公司内部一些不太寻常的点：
比如没有CMO，比如临床投入和公司体量不相符。
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新的希望，还是新的失望？
现在，康宁杰瑞对于双抗最大的希望放在KN026（Her2双抗）上。
康宁杰瑞早在2021年将KN026中国权益授权给石药，首付款1.5亿元已经可以覆盖研发成本。出于对石药眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性疗法认定，市场对KN026比KN046更乐观。
石药开启临床进展的效率也很让人放心，目前正在开展两项KN026的三期临床，分别是联合化疗二线治疗HER2阳性胃癌试验（KN026-001）以及联合化疗治疗一线HER2阳性的乳腺癌试验（KN026-201）。KN026-201试验计划入组880例，截至2024年4月28日已经入组353例，有望在今年年底完成全部入组。
Her2作为一个经典靶点，战场不可谓不剧烈。KN026当务之急就是跟DS-8201抢进度。
目前已经先于DS-8201获批一线治疗之前进入临床，不用与DS-8201进行头对头试验，对照组是相对容易挑战的“双妥”方案。不可避免的是，KN026早晚要与DS-8201在一线治疗领域见面。
不过即便临床数据逊于DS-8201，KN026背靠石药，在销售和渠道方面还是有底气的。只要KN026能够证明临床的非劣性，同时做到对双妥方案低价替代，有希望进入医保快速放量。
康宁杰瑞一直在寻觅KN026授权出海的可能，曾经也有跟MNC合作的机会。但似乎一直没收到命运的眷顾。
2020年3月，康宁杰瑞与辉瑞达成临床合作协议，推进 KN026 与口服 CDK4/6 抑制剂爱博新联合用药试验。这项试验始终没有启动消息。后来，康宁杰瑞又找到赛诺菲进行战略合作，共同推进双抗KN026联合其多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。
结果直到独占期结束，赛诺菲依然没有行权。
康宁管理层也心知肚明，HER2是成熟靶点，想出海要拿出有说服力的三期临床数据。
KN026的出海机会还要继续等待。
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