【招募患者】恩替诺特对比安慰剂联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌患者的随机III期临床研究

1. 试验药物简介

恩替诺特是一种选择性组蛋白去乙酰化酶（ HDAC ）抑制剂，通过选择性抑制 HDACs1 、 2 和 3 ，促进核小体组蛋白的超乙酰化，实现一组独特基因的转录激活 , 最终抑制细胞增殖、诱导终末分化和 / 或细胞凋亡。

本试验的适应症是经非甾体类芳香化酶抑制剂（ AI ）治疗失败的激素受体（ HR ）阳性（ ER 阳性、 PR 阳性或阴性）、人类表皮生长因子受体 2 （ HER-2 ）阴性局部晚期或转移性乳腺癌。

2. 试验目的

研究分为开放期及随机双盲期：

一、开放期主要目的：考察联合依西美坦片在乳腺癌患者中的 PK 特征；次要目的：观察和评估有效性及安全性。

二、双盲期考察联合依西美坦片治疗是否能改善既往接受非甾体类 AI 治疗但仍 PD 的 HR 阳性、 HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的有效性（ PFS 和 / 或 OS 为主要目的）及安全性。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国内试验

试验人数： 512

4. 入选标准

1 签署知情同意书；

2 女性，年龄≥ 18 周岁且≤ 75 周岁（开放期研究只入组自然绝经或卵巢手术去势的患者）；注：卵巢手术去势方式是指双侧卵巢切除术。

3 患者 ECOG 体能状态为 0-1 （分级标准详见附录 1 ）；

4 患者预期生存时间≥ 12 周；

5 经肿瘤组织病理学和分子病理学分型诊断确认为激素受体阳性，且人表皮生长因子受体 2 （ HER-2 ）阴性的乳腺癌患者；注：激素受体阳性是指雌激素受体（ ER ）阳性、孕激素受体（ PR ）阴性或阳性（≥ 1% 的染色细胞阳性则被认为是受体阳性）；人表皮生长因子受体 2 （ HER-2 ）阳性是指： ISH 检测阳性；或病理标本检测免疫组化结果为 +++ ；或免疫组化结果为 ++ 且 ISH 扩增检测结果为阳性。随机化前任一时间，对任一部位（即原发的、复发的、或转移性的）肿瘤的三类受体检测结果均可用。

6 患者必须具有可测量病灶，或者不可测量病灶且为单纯骨转移，并且病灶不可能通过局部治疗达到治愈目的的临床 III 期局部晚期或转移性乳腺癌（根据通行的评价标准， RECIST1.1 版本）。随机双盲期：不可测量病灶且为单纯骨转移患者数占所有入组患者数的百分比≤ 20% ；开放期无此要求。注：病灶评价必须在研究随机化前 4 周内进行。影像学检查包括头颅 MRI （磁共振成像）及胸腹部（腹部扫描下限须达到髂前上棘）的增强 CT （计算机 X 射线断层扫描），若对造影剂过敏者可选用 MRI 。需确保扫描部位可根据通行的评价标准 RECIST1.1 版本的要求进行评估。不可测量病灶是指所有其他病灶，包括小病灶（最长径 <10mm 或者病理淋巴结短径≥ 10mm 至 <15mm ）和无法测量的病灶（脑脊膜病灶、腹水、胸水、心包积液、盆腔积液、炎性乳腺癌、皮肤 / 肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部包块，以及囊性病变）。

7 关于除依西美坦之外的芳香化酶抑制剂（ AI ）治疗。患者必须符合至少一项以下情况：晚期肿瘤患者，既往使用过非甾体类芳香化酶抑制剂（ AI ）治疗后任何的时间点，疾病发生进展。辅助性非甾体类芳香化酶抑制剂（ AI ）治疗晚期肿瘤（无论之前是否已经接受其他内分泌治疗），治疗结束时或治疗结束后 12 个月内肿瘤复发。在上述两种情况，除依西美坦之外的其他任何治疗（包括但不限于氟维司群、依维莫司、帕布昔利布、 ribociclib 、 abemaciclib 等其他 CDK 抑制剂）必须在本临床试验给药开始之日，也就是开放期研究的导入阶段第 1 天（ D1 ）及随机双盲期的第 1 周期第 1 天（ C1D1 ， Cycle1 Day 1 ）的 2 周前全部完成。

8 在下列两种情况下，依西美坦治疗可以被允许：在 C1D1 前 4 周内给予；如果停用西依美坦后的无疾病间隔时间 >12 个月，则既往辅助性的依西美坦治疗是可以被允许的。

9 既往最多接受过一种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者，其化疗结束时间与临床试验随机化时间的间隔应≥ 4 周；

10 既往放疗结束时间与临床试验随机化时间的间隔应≥ 2 周，且患者必须已从放射治疗的毒副反应中得到恢复（恢复至 1 级及以下）；注：当患者发生癌性骨病变时，如果在放疗靶区之外的可测量或不可测量病灶能够持续被追踪评估，可给予患者骨痛部位或将发生病理性骨折部位的放射治疗。

11 患者可以接受调节骨代谢的药物治疗，如二膦酸盐和 RANK-L （核因子κ B 配体受体激活剂，如地舒单抗）；调节骨代谢治疗需在本临床试验给药 1 周前开始，除因为临床实际情况需要修改治疗方案，整个临床试验过程中必须使用同一药物；

12 在开放期研究导入阶段前及随机双盲期研究随机前 1 周（ 7 天）内，患者必须具备适当的血液学指标、肝肾功能，定义如下：血红蛋白（ HgB ）≥ 90 g/L ；血小板计数≥ 100 × 10^9/L ；绝对中性粒细胞计数≥ 1.5 × 10^9/L ；血肌酐≤ 2.0mg/dL ；总胆红素 <1.5 × ULN （正常值上限）（≤ 3mg/dL ，如有 Gilbert 综合征）；谷丙转氨酶 ALT 和谷草转氨酶 AST ≤ 2.5 × ULN ；如有肝转移，则 ALT 和 AST 均应≤ 5 × ULN 。

13 开放期研究入组自然绝经或卵巢手术去势的患者。随机双盲期研究入组绝经后、绝经前 / 围绝经期和停经女性患者；有受孕生育能力的患者需同意在参与研究期间和停止研究治疗后 3 个月内使用公认有效的方法避孕（包括含有精子灭活的避孕套、阴道隔、口服或注射的避孕药等）或禁止性生活；满足以下任一条者，都可认为达到停经状态：已行子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术，但不包括输卵管结扎术；年龄≥ 60 岁；年龄 <60 岁，自然停经≥ 12 个月，在近 1 年内没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，血促卵泡激素（ FSH ）及雌二醇（ E2 ）水平在绝经后范围内（ FSH>40 IU/L ，且 E2<30 pg/ml ）；年龄 <60 岁，正在服用他莫西芬或托瑞米芬的患者，血促卵泡激素（ FSH ）及雌二醇水平（ E2 ）在绝经后范围内（ FSH>40 IU/L ，且 E2<30pg/ml ）。注：不满足以上停经标准被认为是处于绝经前或围绝经期；绝经前 / 围绝经期女性患者均需同意使用伴随用药 LHRH 激动剂戈舍瑞林方可入组，且需在随机化前至少 4 周开始接受 LHRH 激动剂治疗；如果患者在进入研究前使用过其他 LHRH 激动剂，必须在试验期间转用戈舍瑞林。

5. 排除标准

1 患者既往或现在有中枢神经系统转移灶，或软脑膜疾病；

2 目前或既往患有其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），除非已进行根治性治疗且有近 5 年内无复发转移的证据；

3 患有无法控制的或严重的心血管疾病，如筛选前 6 个月内发生过难治性心绞痛、充血性心力衰竭；筛选前 12 个月内发生过心肌梗死；任何有明显临床意义的室性心律失常病史、 QT 间期延长；有脑血管意外病史、有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；

4 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如胸水和腹水）；

5 有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性；

6 有显著的临床消化道功能异常，可能影响口服药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）；

7 既往用药导致的毒性反应尚未恢复或毒性评估仍大于 1 级或基线状态（脱发除外）；

8 患者在入组前使用过或在研究期间预期使用 HDAC 抑制剂（如丙戊酸、恩替诺特、伏力诺他、西达本胺等）；

9 患者已知对依西美坦、恩替诺特或其他具有苯甲酰胺结构的药物（如泰必利、瑞莫必利、氯波必利等）过敏；绝经前 / 围绝经期女性患者对戈舍瑞林过敏；

10 任何精神或神经疾病引起的认知障碍，包括癫痫和痴呆等；

11 在开放期首次用药前及双盲期临床试验随机前 2 周（ 14 天）内患有临床上未控制的活动性感染疾病如急性肺炎、乙型肝炎活动期（乙型肝炎表面抗原检测阳性，且 DNA 拷贝数大于正常值范围上限）等；

12 在开放期首次用药前及双盲期临床试验随机前 4 周（ 28 天）内接受过大型外科手术（研究者根据既往病史资料进行判断），有重大外伤或骨折；

13 接受过器官移植；

14 怀孕或哺乳期妇女；

15 在研究期间计划接受其他抗癌治疗或其他研究性药物的患者；

16 筛选前 4 周（ 28 天）参加过其他任何药物临床试验或正在接受其他临床试验治疗（参与一项研究的总生存期随访患者除外）；

17 研究人员认为不适合参加本临床试验的患者。

1. 1. 研究者信息