2023年是中国药企“出海”的重要一年，国内创新药License-out涉及涵盖多个领域，交易数量、交易金额均创下新高，在当前行业背景下，“出海”成为很多国内药企的共同选择。然而，中国药企在出海过程中面临着许多未知的挑战，包括监管政策对国际化的影响，企业如何进行抓住全球化机遇等。针对以上问题，2024年1月23日，Freyr Solutions 组织了【中国生物医药企业出海研讨圆桌会】，特邀21位企业注册高管于北京进行深度沟通讨论，通过整理现场嘉宾发言汇总及其研究人员认为可信的公开资料和文献，形成本报告，希望对中国生物医药企业出海提供参考。
白皮书的目录截图
在进入特定市场之前，企业需要了解目标市场的基本信息并进行深入分析，包括产品复杂性、多市场策略和成本降低等多个因素。由于全球各个国家的法规要求不断更新，企业需要及时了解目标市场的法规变化，以便及时制定应对策略。而在实际注册过程中，企业需要掌握目标产品的类型、所属阶段、目标市场、项目阶段等详细信息。
相同的注册需求在不同的国家可能存在巨大的差异，与之对应的策略和操作需要视具体情况针对性制定。例如在产品类型方面，不同市场对产品分类存在差异，并且即便是相同国家也可能会不断进行相同领域的法规范围调整。
注册分类区域示意图
产品目前所处阶段也会影响注册策略，主要分为监管情报阶段，早期策略阶段，差距分析阶段，执行提交阶段及问询反馈阶段。例如在监管情报阶段，企业通常只是初步了解并试图弄清楚是否应该进入这些市场。接下来是差距分析，即分析您的产品和资源与成功实现本地注册之间的差距，并确定差距所在及如何弥合差距。然后我们会针对性制定计划，准备材料或者补充实验，执行计划，并最终将信息提交相关机构。接下来需要应对监管机构的质询，这是非常忙碌的阶段，我们需要提前预测监管机构可能的问题，以及提前做好准备如何答复，并且不能让答复内容增加监管机构的额外顾虑以增加不必要工作量。面对监管机构的要求，我们还需要科学地分析哪些要求可以不做，并准备相应的材料和依据积极沟通以说服监管机构接受，从而提高注册效率并降低成本。
客户D的组合产品包括药品和注射器，问题在于单剂量口服悬浮剂产品使用了两种带刻度的注射器，这在FDA来说并不常见，因为FDA通常非常关注剂量用药错误，并要求进行人因研究。他们使用两个注射器的原因是：剂量需要非常小的测量刻度，例如2.4毫升，一个注射器用于2毫升，另一个注射器用于0.4毫升定量；剂型根据患者个体条件（年龄、体重、疾病阶段）可能会有所不同。大多数人可能会认为，当产品中有多个注射器时会给人们带来困惑，并可能导致剂量错误。因此监管机构提出需要我们人因研究并得出相应结果，但客户D没有准备好进行这么多研究。为了不额外增加研究，我们提出了一种方法，包括先例数据、标签内容更新、与使用相关的风险分析等措施，表明可使可能的药物/剂量错误风险最小化，成功说服FDA不需要额外的人因研究。
客户E在风湿病领域的抗体产品在美国和欧洲进行全球多中心申报，在进行III期临床研究之后至少需要美国上市产品对照组、欧洲上市产品对照组和试验药物组。但我们不想进行三方研究，而仅仅进行欧洲对照组和试验药物组研究，然后通过欧洲产品和美国产品的数据桥接来达到不设美国产品对照组，这样为客户节约了部分成本。在与中国的注册和临床科学家沟通过程中，许多中国公司想利用其已有的中国人口临床数据用于支持特定市场的注册，而无需要在本地市场开展额外的复杂临床试验。这个需求需要根据具体情况来定，例如在拉丁美洲市场我们已经进行了多个这样的注册工作。只要能够通过对本地法规的深入理解并准备完善的材料，通常都能获得监管机构的认可，但并不是所有产品都可以，具体情况因案例而异。所有国家在法规要求，监管思维过程和操作方法上都存在差异，每个注册目的地都需要个性化的策略。
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早期阶段的全球布局需要准备满足全球目标注册市场的数据要求，初步完成临床试验再开始布局全球市场需要针对性制定策略。
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全球化的公司需要整个团队清晰地定价策略、医疗保险和目标支付者等信息，从而对目标市场进行全面评估，并且有能力管理整个过程，包括药物不良反应等。
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基本上全球主要的国家和地区，药品是监管最严格的商品，中国企业出海需要了解当地政策要求、监管要求，选择当地合法的机构作为代理人，并对当地法律风险和经营风险有足够了解。
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不同国家和地区对于产品有不同要求，企业在做全球化布局扩大市场时需要考虑不同国家和地区的要求。
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注册
过程中时间紧迫，需要不断和监管部门沟通并准备相应的材料，需要本地化的靠谱合作伙伴，如何利用现有数据直接进入全球市场是一个重要问题。
Freyr Solutions 全球监管成功案例(节选)
案例1：MCB – Bacteriophage contamination – US/EU controls
赞助商根据其他地区的监管要求建立了初始的主细胞库（Master Cell Bank）。现在需要扩展到美国和欧盟市场。对于美国和欧盟，他们要求进行额外的测试，结果显示主细胞库受到了噬菌体的污染。这将成为美国和欧盟提交申请的问题。
Freyr Solutions 对细胞库的表征数据和产品的测试数据进行了彻底的审查，并评估了污染的后果。建议进行额外的测试以确定相关杂质。进行了风险评估，评估了杂质对产品的安全性和疗效的影响。实施了额外的制造控制，将杂质限制在预设的接受标准内，并降低风险。
客户知道生物类似药产品需要进行兔热原试验（Rabbit Pyrogen Test，RPT）。但是该试验的结果不一致，无法符合药典的要求。他们希望FDA能够豁免RPT试验。
Freyr Solutions 通过差距分析、档案审查和解决监管差距的方式支持了该项目。在对问题和RPT测试结果进行彻底评估后，Freyr Solutions 帮助赞助商基于科学解释获得了FDA的豁免，说明该蛋白质是独特的，并且它干扰了兔子控制体温的大脑功能，这与其他蛋白质不同，因此导致RPT失败。FDA接受了这个理由，并为该BLA项目授予了豁免。
案例3：PRVs for Rare Pediatric Disease – High Commercial Value
该产品是用于罕见儿科疾病的，并且符合优先审查的条件，但我们希望为其未来的新药申请(NDA)获得一张优先审查凭证(PRv)。获得一张PRv是非常罕见的。
Freyr Solutions 已经提交了一个强有力的申请，并期望获得积极的结果。如果他们获得了PRv，他们可以以数百万美元的价格出售并转让给其他在罕见儿科疾病、热带疾病、数百万美元的医疗对策等领域的赞助商。
案例4：NCE Approved in ROW as a base for NCE Application to SAHPRA
客户在韩国获得了一项新化学实体（NCE）的批准。南非并没有将韩国的批准视为美国或欧盟的批准。我们不得不进行大量的申请，以说服南非药品监管机构（SAHPRA）批准，并进行了多次来回的回应。
具体地，Freyr Solutions 进行了差距分析，并编制了包括特性、基因毒性、资格和各种测试数据在内的大量信息，并在4-6周内向SAHPRA提交了庞大的申请文件。
案例5：Get MRP and Accelerated Approval in Middle East
客户在阿联酋和沙特阿拉伯采取了多国提交策略。
