越来越多的证据表明，TGFβ1能够抑制血管生成，这与肿瘤微环境中活跃的血管生成和TGFβ1的高丰度共存相矛盾。
2025年1月2日，中山大学庄诗美和方坚鸿共同通讯在
Cancer Research
（IF=12.5）在线发表题为
“
HIF1α Counteracts TGFβ1-Driven TSP1 Expression in Endothelial Cells to Stimulate Angiogenesis in the Hypoxic Tumor Microenvironment
”
的研究论文。
该研究探讨了肿瘤如何克服TGFβ1的抗血管生成作用。TGFβ1处理抑制了鸡胚绒毛尿囊膜和斑马鱼模型中的生理性血管生成，但对小鼠肝癌异种移植瘤中的血管生成没有影响。
通过使用低氧诱导因子1α（HIF1α）抑制剂，TGFβ1对血管生成的抑制作用在小鼠异种移植瘤中得到了恢复。
相比之下，HIF1α稳定剂在斑马鱼中抑制了血管生成，表明低氧可能减弱TGFβ1的抗血管生成作用。
在常氧条件下，TGFβ1通过上调抗血管生成因子血栓素1（TSP1）来抑制血管生成，这一过程是通过TGFβ类型I受体（TGFβR1）-SMAD2/3信号通路在内皮细胞（EC）中实现的。在低氧微环境下，HIF1α诱导了miR145的表达；miR145通过结合并抑制SMAD2/3的表达，进而减少内皮细胞中的TSP1水平，从而消除了TGFβ1对血管生成的抑制作用。与邻近的非肿瘤肝脏的内皮细胞相比，从人类肝细胞癌中分离出的初级内皮细胞表现出较高的miR145和较低的SMAD3与TSP1。内皮细胞中SMAD3或TSP1的减少与肝细胞癌组织中血管生成的增加相关联。
总的来说，本研究揭示了TGFβ1-TGFβR1-SMAD2/3-TSP1信号通路在内皮细胞中抑制血管生成的机制，并通过低氧-HIF1α-miR145轴绕过了这一抑制作用，阐明了低氧如何促进血管生成的机制。
血管生成对生理过程至关重要，包括胚胎发育、伤口愈合以及多种病理状态，尤其是在癌症发展过程中。癌细胞的快速生长会导致低氧微环境，进而促使低氧诱导因子1α（HIF1α）积累。HIF1α是一种转录因子，能转激活促血管生成基因的表达，从而导致活跃的血管生成。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的先决条件，其调控因子是具有潜力的抗癌靶点。
转化生长因子β1（TGFβ1）是一种关键的细胞因子，能结合并激活受体TGFβR1（也称为ALK5，广泛表达）或ALK1（主要在内皮细胞中表达），然后磷酸化并激活转录因子SMAD2/SMAD3或SMAD1/SMAD5/SMAD8，从而转录它们的下游基因。TGFβ1由多种细胞产生，包括免疫细胞、成纤维细胞和上皮细胞，并在生理和病理过程中被诱导产生，如发育、纤维化、免疫疾病和肿瘤发展。TGFβ1通过上调p15Ink4B和p21Cip1并下调c-MYC发挥抑制增殖作用。
然而，TGFβ1也是上皮-间质转化的显著诱导因子，有助于肿瘤细胞的侵袭和转移。
模式机理图（图片源自
Cancer Research
）
一些研究报道了TGFβ1对血管生成的抑制作用。
例如，体外管状形成实验表明，TGFβ1或激活TGFβR1或ALK1会抑制牛主动脉和人微血管内皮细胞（ECs）的迁移和管状形成。此外，TGFβ1转基因小鼠表现出视网膜血管生成障碍，而SMAD2的敲低则促进了伤口愈合过程中的血管生成。然而，TGFβ1对血管生成的抑制作用的具体机制仍不明确。
TGFβ1的抗血管生成效应无法解释肿瘤微环境中TGFβ1丰度与血管生成活跃共存的现象。因此，作者旨在阐明这些矛盾现象的机制。
通过临床样本、体内和体外模型，作者发现，在正常生理条件下，TGFβ1通过刺激TGFβR1-SMAD2/3-血栓素1（TSP1，也称为THBS1）信号通路在内皮细胞中抑制血管生成。
然而，在低氧的肿瘤微环境下，HIF1α诱导了miR145的表达，miR145通过抑制肿瘤内皮细胞中SMAD2/SMAD3的表达，打破了TGFβ1上调TSP1并抑制血管生成的作用。
这些发现揭示了TGFβ1与肿瘤血管生成的复杂调控网络，为推进精准医学提供了重要的见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2324
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