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目前，心肌梗死（MI）仍然是全球范围内导致猝死和残疾的主要心血管疾病之一。尽管已有研究揭示了多种传统的心血管风险因素（如高血压、糖尿病和吸烟等）与MI的发生密切相关，但循环蛋白在MI发生中的作用仍然不完全明确。此外，性别差异在心血管疾病中的作用也越来越受到关注。现有的大部分研究要么聚焦于特定蛋白的预后作用，要么仅限于男性或女性的单一群体，缺乏广泛性别考虑的队列研究。近期，Eur Heart J杂志发表了一项新的研究，旨在探讨循环心血管代谢相关蛋白与心肌梗死风险之间的关系，以及评估这些关联是否存在性别差异。一起来看看吧。
心血管疾病（CVD），包括心肌梗死（MI），仍然是全球猝死和残疾的主要原因。动脉粥样硬化是MI最常见的原因。动脉粥样硬化和MI的主要风险因素包括糖尿病、高脂血症、高血压、肥胖和吸烟。然而，MI的潜在分子机制仍然不完全明确，且观察到MI具有性别差异。MI的性别相关差异可能不仅仅归因于生活方式行为（例如男性吸烟率较高和饮食模式差异）或生物学因素（例如性激素），也可能通过蛋白质组的差异来解释。循环蛋白与MI发生风险之间的关联是否因性别而异仍不清楚。
与MI相关的生物标志物的发现和再验证可以为疾病的分子机制、预后、诊断准确性和潜在治疗靶点的发现提供深入的见解。当前大多数关于生物标志物与MI关联的证据主要来自针对有冠心病史的患者群体的预后研究，或仅包括单一性别的参与者的研究。因此，需要大规模队列研究，通过完整和准确的结局判定来重复先前的发现，以发现与急性MI发生的新关联，考虑关键的混杂因素，并限制反向因果关系、选择偏倚和生存偏倚。
多重检测功能的蛋白质组检测可以同时研究大量具有潜在临床相关性的蛋白生物标志物，具有探讨疾病发展的临床意义。目前，只有少数队列研究探讨了多种循环蛋白与发生MI或MI及卒中复合终点的风险之间的关联。
重要的是，蛋白-MI的性别差异在这些队列研究中尚未得到研究。此外，观察性研究容易受到混杂和反向因果关系的影响，因此这些关联的因果性和方向通常不明确。孟德尔随机化（MR）利用与风险因素强相关的遗传变异作为工具变量，有可能为观察到的关联提供较少偏倚的证据。
本研究探讨了循环心血管代谢蛋白与MI风险之间的关系，研究对象为11,751名瑞典男女性成年患者，英国生物银行（n=51,613）作为重复队列。此外，还探讨了循环蛋白与MI风险的性别特异性关联，并使用MR设计探讨这些蛋白是否在MI的发展中具有因果作用。
发现队列包括11,751名瑞典成人（年龄55–93岁）。使用Olink邻近延伸检测法对评估的259种蛋白、化学生化数据和问卷信息进行分析。参与者以瑞典注册数据库为连接，进行了为期8年的MI和死亡事件随访。
重复分析在英国生物库样本（n=51,613）中进行。在MR分析中，使用与蛋白质密切相关的顺式遗传变异作为工具变量。MI的遗传关联汇总统计数据来自CARDIoGRAMplusC4D联盟和FinnGen。
在校正潜在混杂因素和多重检验后，共发现45种蛋白在发现队列和重复队列中与MI的发生相关。
在二次分析中，13种蛋白的关联具有性别特异性，大多数关联在女性中被发现。
在MR分析中，基因预测显示，更高水平的肾素、卵泡抑素和视黄酸受体应答蛋白2与MI风险增加相关。
组织因子途径抑制物、肿瘤坏死因子受体1和2以及胎盘生长因子与MI呈反向关联。
图1：循环蛋白与心肌梗死风险的潜在因果关系
本研究首次揭示了循环蛋白与MI发生的新关联，并确认了此前已知的关联，且首次提出了多种蛋白与MI关联的性别特异性模式。
哪些循环心血管代谢相关蛋白与心肌梗死（MI）的发生风险相关？是否存在性别特异性关联？
通过使用来自大规模队列的数据进行发现-重复分析，发现45种蛋白与MI风险相关。几种蛋白-MI的关联具有性别特异性，大多数关联在女性中被识别。孟德尔随机化分析提示7种蛋白与MI之间可能存在因果关系。
本研究识别了几种以前未被发现与MI风险相关的蛋白，并提示多种蛋白-MI关联存在性别特异性模式。这可能部分解释了MI风险中的性别差异。
来源：Plasma proteome and incident myocardial infarction: sex-specific differences. Eur Heart J. 2024 ;45(43):4647-4657. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae658.
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