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CIFFREO研究数据公布
2024年6月12日，辉瑞宣布了其在研的用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法fordadistrogene movaparvovec（PF-06939926）III期CIFFREO研究的结果。结果显示，与安慰剂组相比，接受基因疗法治疗的受试者的运动功能并未得到改善，试验未达到主要终点和关键次要终点。
考虑到出现死亡病例的II期DAYLIGHT研究，辉瑞在宣布III期结果的同时，公布了暂停这项试验的计划。近日，在2024世界肌肉年会上，辉瑞公布了这项III期临床试验的更多详细数据。
据悉，III期CIFFREO研究（NCT04281485）招募了4~8岁的男性（DMD主要影响男性）DMD患者，其中有66名患者接受基因治疗，33名接受安慰剂治疗。试验的主要终点为52周时患者的北极星动态评估（NSAA）相较于基线的变化；次要终点主要分为微型抗肌萎缩蛋白的表达水平和分布，以及患者的运动能力改善情况。
临床试验设计（图片来源：endpoints news）
52周随访结果显示，相较于基线时状态，52周时试验组的NSAA评分改善1.46，安慰剂组改善1.37，p值为0.91。
从总体NSAA曲线趋势（见下图）来看，两条曲线走势在治疗后第9周开始出现明显差异。但在治疗后第35周左右，试验组曲线开始呈现下滑趋势，最终52周时，两组曲线终点几乎一致。这意味，辉瑞开发的这款基因疗法并未显示出改善患者运动功能的能力。
(图片来源：endpoints news）
其余的次要终点分析结果中，与患者运动功能改善相关的一些测试终点，比如10 米跑步/步行测试速度相较基线的变化、NSAA技能数量变化均未观察到显著改善。
但在生理指标方面，接受基因治疗的受试者情况均有一定程度改善。其中，在接受治疗52周后，试验组患者体内血清肌酸激酶（Creatine Kinase, CK）水平显著降低，这意味着患者的肌肉损伤情况有所改善。此外，试验组患者体内微型抗肌萎缩蛋白的表达/分布显示出极好的转导效果，这表明基因疗法载体成功地将治疗性基因递送到了大量的肌肉细胞中。
另在安全性方面，试验中并未出现受试者死亡的情况。常见的与治疗相关的不良反应包括心肌炎、呕吐、血小板数量减少等，与其他DMD基因疗法一致。
并非好消息
在这项试验中比较有趣的一点是：治疗虽未改善患者的运动功能，但微型抗肌萎缩蛋白的表达水平/分布情况却极佳。这并不是个好消息。
怎么理解？因X染色体上的基因发生突变，DMD患者几乎不产生功能性抗肌萎缩蛋白，导致肌肉细胞容易受到损害且无法有效修复，最终患者肌肉逐渐变弱并被脂肪和结缔组织替代。按逻辑来说，向患者体内输送能表达抗肌萎缩蛋白的基因，使患者正常表达功能性抗肌萎缩蛋白，就能有效缓解病情。一众研发者也是这么想的。但在研发过程中，考虑到完整的抗肌萎缩蛋白编码基因片段过大，无法用现有递送载体实现运输，因此研究人员开发了多种微型抗肌萎缩蛋白基因版本。
在这项试验中，患者体内微型抗肌萎缩蛋白的表达水平/分布情况极佳，但运动功能却没有表现出与之对应的改善。这意味着，或许这种微小抗肌萎缩蛋白的表达并不是治疗DMD的关键。目前，包括 Sarepta Therapeutics 的 Elevidys、以及Regenxbio的RGX-202均在试验中采用了微小抗肌萎缩蛋白表达水平数据作为参考标准之一。
进一步而言，如果辉瑞的这种微型抗肌萎缩蛋白最终被确认并非DMD治疗的关键，那么什么才是最有效恢复肌萎缩蛋白功能的途径？哪种类型的微型抗肌萎缩蛋白可能提供最佳治疗效果？DMD基因疗法：前“扑”后继
辉瑞的DMD基因疗法的研发进度仅次于Sarepta的Elevidys。
2024年6月，Sarepta的Elevidys被FDA完全批准用于4岁及以上经确定携带DMD基因突变的患者，这也是全球范围内唯一一款已上市的用于治疗DMD的基因疗法。
6月份时的完全批准极大程度上提振了市场对这款基因疗法的看好情绪，BMO Capital Markets将Sarepta 的2024年收入预测从之前的20.4 亿美元上调至22.5 亿美元。
但支持这款基因疗法获得FDA完全批准的SRP-9001-301研究也并未达到主要终点。FDA的官方公告中就未达主要终点这一点作出了回应：尽管研究未能达到主要终点，但对次要终点和探索性终点的审查“令人信服”，足以证明临床益处。据悉，SRP-9001-301研究中所有次要终点（包括上升时间（p=0.0025）和10米步行测试（p=0.0048））均取得了积极且具有统计学意义的结果，区别于辉瑞此次公布的数据。
目前，辉瑞DMD基因疗法的研究已暂停。2024年7月，因项目暂停辉瑞曾解雇参与该项目的员工。
REGENXBIO的RGX-202的进度次于辉瑞，但在辉瑞的试验暂停的情况下，后来者未必不能居上。2024年中，REGENXBIO曾宣布，其在研DMD基因疗法RGX-202在治疗1~11岁DMD患者的1/2期临床试验AFFINITY DUCHENNE中获得积极中期安全性和疗效数据。该基因疗法预计在今年第四季度启动关键性临床试验。
参考资料：
1.Pfizer details results from failed Phase 3 trial of Duchenne muscular dystrophy gene therapy
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