【4188】STTT重磅｜新一代免疫治疗方案：XB2001联合化疗在转移性结直肠癌中的临床前景与潜力

结直肠癌（CRC）是全球第二大最常见的癌症，也是主要的死亡原因之一。转移性结直肠癌（mCRC）的治疗以化疗为主，常用方案包括氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康，并联合靶向治疗如EGFR和VEGF抑制剂。然而，当这些治疗方案失败时，剩余的治疗选择有限。Trifluridine/tipiracil（FTD/TPI）和贝伐珠单抗联合治疗成为了新的标准第三线治疗。慢性炎症是肿瘤进展的重要因素，其中IL-1α作为关键促炎因子，能通过激活NFKB和STAT3通路促进肿瘤生长。研究表明，IL-1α在结直肠癌组织中显著高表达，且其阻断能够减缓肿瘤进展。MABp1和XB2001是两种针对IL-1α的单克隆抗体，XB2001作为新一代IgG4抗体，与FTD/TPI和贝伐珠单抗联合应用显示出潜力。基于IL-1α对肿瘤免疫微环境的影响，该研究旨在评估XB2001与FTD/TPI和贝伐珠单抗联合治疗转移性结直肠癌的安全性和疗效。

该单中心I期研究使用了3+3设计，评估了不同剂量（250mg、500mg和1000mg，每14天一次）的XB2001联合FTD/TPI（35mg/m²，1～5天和8～12天，每28天）治疗（图1）。随后，最大耐受剂量（MTD）为XB2001与FTD/TPI联合贝伐珠单抗（5mg/kg，1天和15天）进行联合治疗。全面评估入组患者的安全性、疗效、药代动力学和药效学。

图1.XB2001的临床活动。a. 研究流程图；b. 示意图表，显示每个剂量水平和相关的治疗方法；c. 靶病灶最佳直径总和百分比变化的瀑布图（n = 17），根据RECIST标准进行着色（* = 250 mg; ○ = 500 mg; □ = 1000 mg; ■ = 1000 mg + 贝伐珠单抗）；d. 研究人群无进展生存期的KM曲线，显示中位缓解持续时间（n = 17）。

该研究纳入17名患者（中位年龄67.4岁，范围：49～81岁）。患者中53%为男性，53%的患者ECOG表现状态为1。76.5%的患者存在RAS突变，超过一半的患者肿瘤位于结肠左侧（76.5%）。患者接受过的先前治疗方案的中位数为3（范围：1～5），中位转移灶数为2（范围：1～4），59%的患者有肝转移。

研究中未观察到XB2001相关的输注反应。在安全性分析中，未达到最大耐受剂量（MTD）。最高剂量为1000mg，每两周与贝伐珠单抗联合应用。所有治疗相关的不良事件（AEs）均为1级或2级，3级及4级AEs仅占7%。主要AEs包括恶心/呕吐、贫血和血小板减少。

在17名完成治疗并且至少接受了一次CT扫描评估的患者中，共有4名患者获得部分缓解（PR），9名患者获得稳定病灶（SD），4名患者进展病变（PD），疾病控制率为76%（图1）。在250mg剂量组中，2例患者持续治疗最长可达16个月；在500mg组，1例患者持续治疗12个月；在1000mg组，3例患者继续治疗最多10个月。在1000mg联合贝伐珠单抗组，所有4名患者均继续治疗至少6个月。中位无进展生存期（PFS）为9.4个月。

XB2001的药代动力学数据显示，随着剂量的增加，药物的最大浓度（Cmax）呈现非线性增加，但AUC与剂量呈线性关系（图2）。1000mg剂量能够饱和目标，并维持稳定的血浆浓度。药物的清除率随着剂量增加略有下降，但分布容积呈线性增加，显示出经典的血管和间质室分布模式。

在血清IL-6水平的分析中，发现治疗过程中，9名患者的IL-6水平在治疗第1周期的第5天下降，12名患者在第2周期的第1天观察到IL-6水平下降（图3）。这一变化与疾病控制率（DCR）和PFS的改善相关。

该研究首次评估了XB2001作为抗IL-1α单克隆抗体的临床效果，结合FTD/TPI和贝伐珠单抗治疗化疗耐药的转移性结直肠癌患者。研究结果表明，XB2001联合化疗治疗方案具有可行性和安全性，并显著提高了患者的治疗效果，尤其在IL-1α高表达的肿瘤微环境中。尽管本研究样本量较小，仍为下一步临床研究提供了强有力的理论基础。