GLP-1RA的多效性：从血糖控制到性功能改善与泌乳素调节

勃起功能障碍（ED）是最常见的一种男性性功能障碍。糖尿病性 ED 是糖尿病患者常见的临床表现，据报告 20～60 岁男性糖尿病患者中约 74% 有过 ED，其中，1 型糖尿病患者 ED 发生的早且发生率更高。糖尿病性自主神经病变（可直接影响阴茎勃起功能），糖尿病性血管病变（造成阴茎海绵体血供不足或静脉回流异常以及神经营养不良等）是 ED 的主要原因。

既往的研究发现，GLP-1RA 能提高 2 型糖尿病合并性腺功能减退症患者的血清睾酮水平。然而，这类药物是否具有治疗 ED 的潜力，尚未在 2 型糖尿病合并性腺功能减退症的男性中得到验证。在近期落下帷幕欧洲内分泌学会（ECE）年会上，有研究者分享了一项回顾性队列研究，发现无论 2 型糖尿病患者的临床特征和睾丸功能如何，GLP-1RA 与二甲双胍联用比单独使用二甲双胍，可以更好地改善 ED。

该研究共纳入 108 例伴有 ED 的 2 型糖尿病患者，分别接受单独二甲双胍（n = 45）或 GLP-1RA 联合二甲双胍（n = 63），稳定治疗 1 年。利用 5 项国际勃起功能指数（IIEF5）量表（勃起的信心、勃起的频率、勃起的硬度、性行为的频率以及性生活的满意度），分别评估基线和治疗 1 年后的勃起功能。

结果显示，治疗 1 年后，GLP-1RA 联合二甲双胍组血糖控制情况明显优于单独二甲双胍组，其体重下降、腰围减少、糖化血红蛋白和空腹血糖降低、总睾酮水平和游离睾酮水平升高均更加明显，且自我报告的勃起功能显著改善。IIEF5 评分的增加与基线 IIEF5 较高、颈动脉狭窄和体重减轻有关，IIEF5 评分改善的主要决定因素是接受 GLP-1RA 联合二甲双胍治疗 1 年。

结果提示，无论 2 型糖尿病患者的临床特征和睾丸功能如何，GLP-1RA 与二甲双胍联用比单独使用二甲双胍，可以更好地改善 ED。 未来需要随机对照试验来验证 GLP-1RA 在 2 型糖尿病患者中是否具有直接有效的促进勃起作用。

泌乳素由垂体所分泌，是一种直接作用于靶细胞引起生物学效应的多肽激素，其主要生理功能是促使乳腺分泌乳汁，亦参与调节人血液及组织的渗透压、生殖和免疫功能等。研究发现，泌乳素可能通过与多巴胺相互作用而影响大脑的奖赏系统。GLP-1 通过激活人体多个器官或组织的 GLP-受体发挥作用，由于 GLP-1 受体存在于情绪和奖赏相关的脑区，因此 GLP-1 在奖赏调节中具有潜在的作用。

同样是作用于大脑奖赏系统，GLP-1 和泌乳素之间是否存在相互作用呢？2024 年的 ECE 年会上，有研究者将对此问题的探索与结果进行了分享。

该研究是一项在瑞士巴塞尔大学医院进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验的预定义二次分析。研究者招募了 26 名正常体重的健康男性（BMIv18.5～25 kg/m ² 或 BMIv25.1～30 kg/m ² ，腰围

受试者随机接受为期 4 周的 GLP-1RA 度拉糖肽 1.5 mg/周的治疗，并按随机顺序使用安慰剂。利用配对 t 检验评估了度拉糖肽和安慰剂治疗的受试者从基线到治疗第 4 周泌乳素的变化。

在 2021 年 5 月至 2022 年 2 月期间，26 名受试者中有 24 人完成了研究。结果显示，度拉糖肽组和安慰机组，从治疗前到治疗第 4 周，泌乳素水平的平均变化分别为-31.1vmU/L 和+44.6vmU/L，估计从基线到治疗结束时，度拉糖肽组和安慰剂组的泌乳素水平差异为-75.68vmU/L。 结果提示，在健康男性中，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗 4 周导致泌乳素水平下降。这些初步结果支持 GLP-1RA 可能与多巴胺-泌乳素途径相互作用的假设。

临床中使用 GLP-1RA 用于降糖以及保护心肾的糖尿病患者众多，但其治疗效果在个体间存在差异性，临床中常有人疑惑到底是哪些因素影响了 GLP-1 RA 的治疗效果呢？或者有没有其他什么影响因素？既往大量的药物遗传学研究结果显示，调节关键代谢途径的基因、受体基因和药物代谢酶的遗传多态性影响了 GLP-1 RA 的治疗效果。ECE 年会上，研究者进一步分享了 TCF7L2、CTRB1/2 和 GLP-1 R 基因中的遗传多态性与 2 型糖尿病患者应用 GLP-1 RA 治疗效果的个体差异的关系，并筛选可以作为 GLP-1 RA 疗效预测因子的临床临床指标。

结果显示，携带 TCF7L2 rs7903146 「T」 等位基因和 CTRB1/2 rs7202877 「 G 」 等位基因的患者与野生型基因型患者相比，GLP-1 RA 治疗后血糖控制和体重减轻程度没有显著差异，即本研究未发现 TCF7L2、CTRB1/2 和 GLP-1R 基因多态性与 2 型糖尿病患者对 GLP-1 RA 治疗的反应有显著相关性。此外，女性和基线体重较低与治疗效果更佳有关。