几十年来，人们都知道牙上皮和间质可以重建和再生功能性牙齿。然而，由于缺乏有效的体外模型，牙齿重建的机制在很大程度上仍然未知。
2024年11月27日，
四川大学
李中瀚及
张韵秋共同通讯
在
Advanced Science
在线发表题为
“
A Chemically Defined Culture for Tooth Reconstitution
”
的研究论文。
该研究
数据强调了齿突培养作为一种强大的工具来剖析牙齿重建和再生的分子机制。
研究建立了一个化学定义的培养系统，支持牙齿重建，进一步发育正常解剖结构，并迅速响应关键发育信号通路中的化学干扰，称为齿突。通过使用这样的系统，研究发现，在重建过程中，牙齿细胞不是重置发育时钟，而是从它们最初分离的各自的发育阶段重新组织和重新启动。此外，激活素A和刺猬/平滑激动剂（SAG）的共同刺激维持了第一鳃弓对牙齿命运的初始诱导，否则这种诱导在培养中很快就会消失。
此外，骨形态发生蛋白（BMP）信号的激活触发了晚期牙突中有效的牙釉质形成，而不影响成釉细胞的正常发育。
牙齿和骨骼是人体内主要的矿化器官/组织。
虽然骨骼负责承重和运动，但牙齿在我们的日常生活中扮演着至关重要的角色，它是消化系统的一部分，用于粉碎和粉碎食物，为面部组织提供支撑，并在讲话时帮助发音。牙齿的器官发生依赖于上皮和间质之间的相互作用诱导，这是最保守的机制之一，也涉及许多其他哺乳动物器官的发育，如肾、肝、肺和毛囊。几十年来，人们已经知道胚胎牙上皮和间质可以重建和再生功能性牙齿，并且这些牙齿细菌的生物工程可以实现原位全器官替换。
然而，直到今天，控制重建过程的分子机制仍然是难以捉摸的。特别是为什么处于完全不同发育阶段的细胞仍然可以保留重构能力，以及重构过程本身是否会重置发育时钟。
经典的关于牙齿形态发生发育过程的研究主要依赖于动物模型以及在人类患者中检测到的基因突变，
这极大地加深了对成纤维细胞生长因子（FGFs）、
BMPs
、Sonic Hedgehog （SHHs）和Wnts等关键信号通路以及重要组成基因在调节牙齿形态发生和病理各方面的作用的理解。然而，由于牙齿发育通常在胚胎阶段完成，除了牙根和牙露，关键信号基因的遗传操作通常导致颅面延伸区域甚至整个生物体的异常，导致胚胎致死等并发症，从而阻碍了对驱动牙齿上皮-间充质相互作用和牙齿重建的分子机制的进一步探索。单细胞测序和空间图谱的最新进展开始揭示牙齿发育和成熟过程中牙齿细胞组成的复杂性和功能多样性。
然而，由于缺乏有效的体外培养系统来忠实地再现牙齿发育，并解剖在牙齿重建过程中驱动不同牙齿谱系形成的细胞和分子机制，仍然受到抑制。
激活素A和SAG的共同刺激维持了第一鳃弓的起牙电位
（图源自
Advanced Science
）
最近，一些研究小组报道了牙类器官培养的建立，特别是牙上皮的培养，最终将分化为控制牙釉质形成的成釉细胞。
类器官培养的牙上皮细胞可以表达关键的牙釉质基质蛋白成分，如成釉原蛋白（AMGN）和成釉细胞素（AMBN），然而，缺乏有效和完整的牙釉质形成的证据，因为它通常需要复杂的蛋白质引导的牙釉质柱（羟基磷灰石晶体）沉积，这一过程的机制尚不清楚。对于全牙重建和再生，目前的策略与最初报道的使用胎牛血清（FBS）相比仍然没有改进，胎牛血清含有数百种不明确的生长因子和代谢物，因此阐明控制牙齿重建的关键因素是一个挑战。
研究提出了一种化学定义的牙齿重建培养系统的建立，
该系统不仅支持齿状体在多个胚胎阶段的形成，而且还促进了阶段特异性标记的顺序诱导，形成了关键的牙齿谱系，包括成牙细胞和成釉细胞，以及对发育相关信号通路的化学干扰的快速反应。通过使用这样的系统，进一步发现牙齿重建不涉及重置发育时钟，而是从细胞最初分离的阶段重新开始。激活素A和SHH激活剂的持续刺激需要维持第一鳃裂弓起始阶段的牙电位。此外，BMP信号的激活被确定为刺激齿状体中有效的牙釉质分泌和成熟的触发器，而不影响成釉细胞的整体谱系发育。阻断BMP信号强烈抑制牙釉质诱导，而激活它则促进牙釉质形成，即使在其他不允许的条件下。
总之，研究数据强调了齿突培养系统作为一个强大的工具来剖析牙齿重建的关键原则，并可能指导未来牙齿再生策略的发展。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404345
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