Laquinimod是80年代寻找抗炎药时意外发现的一类所谓免疫调节剂，能增强免疫应答，但具体机理未知。这个骨架衍生出若干临床药物，30多年来从抗癌到MS都有研究。另一个类似物tasquinimod曾在前列腺癌晚期临床研究过，但心脏副作用似乎是这类药物的一个骨架相关副作用。去年这个试验的高剂量组因为心脏副作用被终止。另一类RRMS药物S1P1调控剂如fingolimod（商品名Gilenya）虽然名字类似但是不同结构类型。另一个S1P1调控剂、赛尔基因的ozanimod今年在一个三期临床试验中击败百健的beta干扰素。
Laquinimod以前曾经有两个三期临床，一级终点都是年复发率。其中ALLEGRO达到一级终点，但另一个叫做BRAVO的试验错过这个一级终点。但是这两个试验都显示Laquinimod能延缓疾病恶化，这可能是比复发率更重要的疗效，所以CONCERTO选择疾病恶化作为一级终点。但这种回顾性分析具有很大欺骗性，尤其这种机理不清的药物。因为即使药物无效，用药组和安慰剂组某些指标也会有差别。因为你没法卖安慰剂所以经常会忽略有利安慰剂组而只选择有利于用药组的指标。去年礼来Solanezumab失败的EXP3三期临床人群就是通过前两个三期失败“总结经验教训”后定为早期人群。
后来有人分析发现BRAVO虽然是随机试验，但病人基线并不平衡，用药组患者疾病更严重。所以如果象赛尔基因的ozanimod使用复发率作为一级终点这个试验可能成功。复发率是这个试验的探索性二级终点，确实与安慰剂有统计显著区别。现在梯瓦已经放弃了这个药物在RRMS的开发，据说原发性MS的临床还要继续。但这是难度大得多的适应症，直到今年FDA才批准了第一个药物、罗氏的二代CD20抗体ocrelizumab。
梯瓦是仿制药大佬，但因为在人群中多看了Copaxone一眼，落入MS创新药开发陷阱。Copaxone能降低RRMS复发频率，无法延缓疾病恶化，但峰值销售达到40亿美元，顶数个仿制药带来的利润。据说梯瓦当年有机会以7亿美元收购ozanimod但选择了Laquinimod。梯瓦仅去年收购Actavis就花了400亿美元，但现在市值只有300亿，处境危险。
