重磅突破！人类首次在实验室中诱导出功能性造血干细胞

药明康德/报道

最近，康奈尔大学威尔医学院（Weill Cornell Medicine）研究人员发现了一种直接将转化血管壁内皮细胞转化为造血干细胞，进而有望获得足够一生使用的健康血细胞的创新方法。这一发表于《自然》杂志的成果，代表着 人类第一次在实验室中制造出造血干细胞。

“这是一个改变游戏规则的突破，不仅使我们离血液疾病的治愈更近一步，而且揭示了干细胞自我更新背后复杂的生物学机理，”文章通讯作者Shahin Rafii教授说道。

▲ 文章通讯作者 Shahin Rafii 教授（图片来源：康奈尔大学）

“这是非常令人激动的结果，因为它为我们提供了一种产生数量上足以进行临床移植的正常干细胞的途径，有助于我们最终治愈遗传性或获得性血液疾病，”另一位文章作者Joseph Scandura教授说道。

研究人员发现，这些 血管内皮细胞本身创造了培育造血干细胞的微环境， 可称之为血管龛细胞（vascular niche cell）。他们将Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1四种转录因子的基因导入成年小鼠的血管内皮细胞中使其表达，并加以血管内皮细胞的旁分泌因子，便可使其转化为具有自我更新能力的造血干细胞。此外，对TGFβ和CXCR7的抑制，以及对BMP和CXCR4信号通路的激活，都能够促进该过程。

具体来说，血管内皮细胞转化为三个阶段。从外源基因导入开始后的0-8天为诱导期，此期间血管内皮细胞会开始表达造血干细胞的关键转录因子Runx1。在之后的8-20天的分化期，上述造血干细胞转化成了造血干细胞，其维持已无需Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1的表达。在细胞命运决定后的20-28天是扩增期，这时新生成的造血干细胞大量自我增殖，具有与正常成年造血干细胞类似的转录组和长期自我更新能力。

▲ 从 血管内皮细胞（灰）转化成的造血干细胞（绿） （图片来源：《自然》）

上述发现可能会解决再生和生殖医学中最长久的问题之一：干细胞如何不断地补充供应？

在2014年《自然》杂志的一篇论文中，研究者们曾证明，将成年人的血管内皮细胞转化成造血干细胞是可行的。然而，他们无法证明当时所获得的是真正的造血干细胞，因为后者只是被移植到小鼠体内中进行测试，而这并不能真正模拟其在人体内的行为。

在本次工作中，研究人员从成年小鼠器官中分离出血管内皮细胞，在体外将其转化为造血干细胞并扩增。他们同时用辐射处理小鼠，以完全破坏其体内的血细胞生成和免疫系统，然后再将上述体外诱导扩增而来的造血干细胞移植至小鼠体内，观察其是否自我更新并产生健康的血细胞。

结果显示，小鼠的整个血液系统得以恢复，足够其终生受用。“ 我们得到了一个功能齐全、功能持久的血液系统 ，”文章第一作者Raphael Lis博士说。此外，接受诱导造血干细胞移植的小鼠发育出了免疫系统的所有正常组分。“这具有重要的临床意义，因为重编程的造血干细胞可被移植到接受了骨髓移植的患者体内，以使其得以抵御感染，”Raphael Lis博士说。值得指出的是，这些小鼠在接受诱导造血干细胞后，过上了正常生活，有着正常的寿命，没有白血病或任何其他血液疾病的迹象。

▲ 造血干细胞的分化