他，西湖大学副校长，最新Nature Catalysis！

鉴于此，西湖大学邓力教授（西湖大学副校长、校学术委员会主任）、Jisheng Luo副研究员描述了如何将N-亚芳基保护的烷基胺活化为碳负离子，以进行不对称共轭加成和曼尼希反应。这些结果代表了一种有趣且普遍有用的手性α,α-二烷基胺的合成方法。更重要的是，他们强调了N-亚芳基保护胺作为易于获得且广泛适用的合成子用于手性胺的不对称合成的巨大潜力。相关研究成果以题为“Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines”发表在最新一期《Nature Catalysis》上。Tianran Deng, Xiang-Lei Han为本文共同一作。

【反应进展】

作者建议使用N-亚芳基保护的烷基胺来促进α-C-H官能化。N-亚芳基可以激活α-C-H键，从而通过手性铵催化剂进行去质子化，从而实现对映选择性反应。他们首先研究使用各种亲电子试剂（例如丙烯醛）对N-亚芳基保护的胺进行α-C-H官能化。早期的尝试取得的成功有限，因为N-亚芳基中的硝基不能充分激活α-C-H。然而，当引入氰基亚甲基时，观察到更好的结果，产生具有高对映选择性的所需手性胺产物。该研究仔细优化了胺上的保护基团和所用的催化剂，重点关注源自金鸡纳生物碱的手性铵催化剂。催化剂C-4和CD-4特别有效，产生优异的对映选择性和区域选择性。图1说明了烷基胺α-C–H官能化的各种策略，突出显示了以前使用金属碳阴离子、自由基和亚胺的方法，并显示了作者的无金属方法的新颖性。

图 1. 简单烷基胺的催化不对称 α-C-H 官能化

【烯醇胺 α-C–H 官能化的范围】

优化的条件适用于作为亲电子试剂的各种烯醛（α,β-不饱和醛）。合成了多种N-(4-硝基苯基)氰基亚甲基胺，它们与丙烯醛的反应在对映选择性和区域选择性方面都非常成功。该范围对芳环上具有不同官能团的胺（例如醚、烯烃、炔烃、溴化物）进行了测试，并且均表现出对反应条件的良好耐受性。一些反应实现了96:4的高对映体比率(er)和93:7的区域选择性比率(rr)。即使是氟化胺等具有挑战性的底物也能产生优异的结果。图2描述了N-亚芳基的筛选研究，重点关注不同的取代基及其对反应结果的影响。该图对于理解各种吸电子基团和给电子基团如何影响α-C-H键的活化至关重要。图3显示了催化剂优化结果，突出显示了各种铵催化剂表现最佳的条件，包括它们的区域选择性和对映选择性。值得注意的是，催化剂C-4和CD-4具有最高的转化率和选择性。图4总结了烯醛的底物范围，显示了胺和烯醛中的不同官能团如何影响反应结果。这项综合研究证明了该方法对各种基材的普遍适用性。

图 2.  N-亚芳基基团的筛选研究

图 3. 反应条件和催化剂优化

图 4. 烯醛胺 α-C-H 官能化的底物范围

【用醛亚胺进行胺 α–C–H 官能化】

手性邻位二胺是有机合成中有价值的中间体，作者试图将其α-C-H官能化方法应用于醛亚胺（希夫碱）作为亲电子试剂。Mannich反应被认为是一种理想的方法，醛亚胺的使用提供了合成这些有价值的手性二胺的途径。该反应的催化剂优化至关重要，CD-11（一种辛可尼丁衍生的铵催化剂）提供了最高的对映选择性和非对映选择性。该反应对多种底物都有效，包括具有卤素、烷基或烷氧基取代基的醛亚胺。图5显示了该反应的优化过程。该图突出显示了不同催化剂和反应条件对Mannich反应的区域选择性和对映选择性的影响。

图 5. 催化剂优化

【醛亚胺的胺 α-C–H 官能化范围】

一旦确定了最佳条件，范围就扩大到测试一系列N-亚芳基保护的胺和醛亚胺。与烯醛一样，反应在各种底物上顺利进行，产生具有高对映选择性和非对映选择性的产物。例如，获得了er值为98:2的产品，展示了这种合成手性二胺方法的稳健性。作者还探索了与官能化醛亚胺（例如带有萘或噻吩环的醛亚胺）的反应，进一步证明了该反应的普遍性。图6全面介绍了醛亚胺的底物范围。该图显示了胺和醛亚胺底物中耐受的多种官能团，以及获得的高产率和选择性。

图 6. 醛亚胺胺 α-C-H 官能化的底物范围

【克级反应和产物衍生化】

为了评估该反应的实际效用，作者将α-C-H官能化反应放大到克级，而不损失选择性。他们还探索了几种衍生反应，证明了手性胺产品的多功能性。例如，可以轻松实现选择性去除N-亚芳基，留下受保护的胺。进一步的转化包括将产物水解为胺并将其转化为酰胺或官能化的α,α-二烷基胺。这些衍生化凸显了从α-C-H官能化获得的产品的广泛合成用途（图7）。

图 7. 产物衍生化

【提议的催化循环】

作者提出了一种基于α-C-H官能化反应的计算研究的催化循环。他们认为该反应是通过手性苯酚铵中间体(C-4')对胺进行去质子化来进行的，该中间体是通过C-4和苯氧基锂之间的离子交换原位生成的。C-4'和胺之间的多点弱键相互作用对于介导去质子化至关重要。去质子化产生的α-氨基碳负离子随后与烯醛发生C-C键形成反应。铵催化剂和反应物之间通过氢键和π-π堆积的相互作用对于诱导观察到的高对映选择性和区域选择性至关重要。所提出的机制强调了π-π和CN-π相互作用在引导反应物进入立体选择性过渡态方面的重要性，从而导致观察到的产物选择性。图8概述了该催化循环，详细介绍了过渡态几何结构以及各种相互作用在确保高选择性方面的作用。该图还比较了不同胺的α-C-H键的pKa计算值，为所提出的机制提供了进一步的支持。

图 8. 建议的催化循环和胺 α-C–H 的pKa

【总结】

本文表明，N-亚芳基保护的烷基胺可以在不对称亲核-亲电子反应中被激活为α-氮碳负离子，这是通过胺α-C-H的手性铵介导的去质子化来实现的，并通过容易的促进可去除的N-亚芳基。这些结果为非手性烷基胺不对称转化为手性胺提供了一种有吸引力的策略。作者预计该策略可以在涉及α-氮碳负离子的金属和有机催化转化中得到广泛应用。

【作者简介】

邓力，国际知名有机合成化学家，有机催化领域的创始者和引领者之一。现任西湖大学徐益明讲席教授、副校长、校学术委员会主任、理学院执行院长。邓力教授于清华大学获得理学学士学位（1987），威斯康星大学密尔沃基分校获得硕士学位（1990），在哈佛大学师从Eric. Jacobsen教授，获得博士学位（1995）。随后，获得美国癌症协会博士后奖学金，在哈佛大学George M. Whitesides和Gregory L. Verdine课题组从事博士后研究。1998年，受聘为美国布兰迪斯大学（Brandeis University）助理教授并开始独立研究。2003年，晋升为副教授并获得终身教职。2005年，晋升为教授和终身讲席教授（Orrie Friedman Distinguished Professor），曾在2011-2014年期间担任化学系主任。2018年7月，邓力教授全职加入西湖大学。

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