衰老是一个复杂且多尺度现象，从分子水平的DNA甲基化模式到细胞功能的衰退，再到组织和器官层面的功能下降，最终影响整个机体的健康和寿命。近年来，分子衰老时钟的出现为我们提供了一个评估生物学年龄的工具，但不同组织和器官的衰老速度可能存在差异，且生活方式、饮食和药物等因素也会对衰老进程产生影响。英国生物银行拥有大量受试者的血浆蛋白质组数据，这为研究器官特异性衰老模式提供了宝贵资源【1】。已有研究表明，不同器官的分泌蛋白组可能存在不同的衰老模式，且与疾病风险相关【2】。因此，该研究旨在利用英国生物银行数据，开发基于血浆蛋白质组的器官特异性衰老模型，并探索生活方式、饮食和药物等因素对器官衰老的影响，从而为慢性病的预防和治疗提供新的思路。近日，来自美国波士顿哈佛医学院布里格姆妇女医院的Vadim N. Gladyshev研究团队在Cell Metabolism杂志上发表题为Plasma protein-based organ-specific aging and mortality models unveil diseases as accelerated aging of organismal systems的研究论文，该研究开发了一种基于血浆蛋白质的器官特异性衰老模型，该模型预测了器官特异性疾病和死亡风险，并揭示了慢性疾病是特定器官加速衰老的表现。该研究利用英国Biobank的血浆蛋白质组数据，开发了四种类型的衰老模型，并对这些模型进行了深入分析，揭示了衰老的复杂性和器官特异性。模型一：时间年龄模型。研究人员构建了基于血浆蛋白质组学数据的时间年龄模型，并利用该模型进行时间年龄的预测。结果显示，该模型在预测时间年龄方面与现有衰老模型具有竞争性。具体而言，模型预测的生物年龄与握力呈负相关，揭示了握力下降是衰老进程的一个显著特征。此外，模型还捕捉到了与父母死亡年龄和年龄偏差相关的弱但显著的影响，例如生物年龄较高的个体往往拥有更长寿的父母。更重要的是，研究发现，生物年龄的增加与多种年龄相关疾病（如心力衰竭、痴呆和中风）以及死亡风险显著增加相关，即使在校正时间年龄和性别后也是如此。这些发现强调了生物衰老模型在预测健康风险和疾病风险方面的潜力。模型二：死亡率模型。该模型以死亡率作为结果，使用Cox比例风险弹性网络回归进行训练，并与时间年龄和死亡率均呈强相关性。研究发现，男性在大多数器官中的生物年龄均显著高于女性，这反映了男性较高的整体死亡率风险。与时间年龄模型相比，死亡率模型表现出更好的预测能力，能够更好地预测各种年龄相关疾病的危害率。此外，研究人员还确定了具有显著增加年龄偏差的参与者，这些参与者的疾病诊断数量显著高于其他人群。模型三：器官特异性模型。该模型利用弹性网络回归预测时间年龄，使用Cox弹性网络回归预测死亡率，并表明不同器官在血浆蛋白质组中表现出不同的衰老特征。研究发现，女性的大脑、动脉、肝脏和皮肤的生物年龄平均更高，而男性的肠道、免疫系统和肺部的生物年龄平均更高。男性在所有器官中的生物年龄（除动脉外）都更高，这反映了男性较高的死亡率风险。更重要的是，器官特异性模型能够预测特定器官的疾病，例如，死亡率模型发现，与死亡率模型训练的死亡率相比，死亡率最高的肝脏衰老模型预测了肝硬化和纤维化，其次是肾衰竭和心力衰竭。模型四：纵向研究模型。该模型使用Cox弹性网络回归在纵向数据上进行训练，并估计了参与者的衰老率。研究发现，大多数参与者的生物年龄随着时间的推移而增加。此外，研究人员发现，初始生物年龄较低的参与者随着年龄的增长而加速衰老的速度更快。每年死亡率每增加0.1个单位，参与者第三、四、五次访视期间新增ICD-10疾病诊断的数量约为5.7 个。最后，该研究在来自 Filbin等人、Dammer等人和Damsky 等人的独立数据集中验证了其模型。研究发现，肺部模型可以准确地区分COVID-19阳性和阴性个体，而常规模型和其他器官特异性模型则更好地预测了疾病的严重程度。在Dammer等人的神经退行性疾病数据集中，基于CSF的脑特异性模型在预测时间年龄方面优于常规模型。该研究还发现，系统性加速衰老的模型可以更好地预测死亡率较高的疾病，例如 MSA。图1 基于血浆蛋白质组学开发的器官特异性衰老模型揭示慢性病本质总之，该研究开发了一种基于血浆蛋白质组数据的器官特异性衰老模型，这些模型能够预测器官特异性疾病和死亡风险，并揭示了不同生活方式（饮食、职业和药物）和性别如何影响器官衰老。研究结果表明，慢性疾病反映了特定器官和系统的加速衰老，这可以通过生活方式干预（如饮食和药物）进行调节。该研究为开发针对特定器官和系统的个性化抗衰老干预措施提供了新的见解，并为理解衰老和慢性疾病之间的关系提供了新的视角。https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00401-7制版人：十一
1. Sudlow, C., Gallacher, J., Allen, N., Beral, V., Burton, P., Danesh, J., Downey, P., Elliott, P., Green, J., Landray, M., et al. (2015). UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases of Middle and Old Age. PLoS Med. 12, e1001779.
2. Eldjarn, G.H., Ferkingstad, E., Lund, S.H., Helgason, H., Magnusson, O.T., Gunnarsdottir, K., Olafsdottir, T.A., Halldorsson, B.V., Olason, P.I., Zink, F., et al. (2023). Large-scale plasma proteomics comparisons through genetics and disease associations. Nature 622, 348–358.
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