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Nat Aging | 徐铭团队揭示清除p21高表达衰老细胞可加速皮肤伤口愈合

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-14 08:35

正文

细胞衰老是由多种应激条件引发的细胞状态，其特征是持续的增殖停滞以及促炎症的衰老相关分泌表型。在细胞衰老的过程中，Cdkn1a (p21) 和 Cdkn2a (p16) 是两种主要的调控因子，同时也是广为认可的衰老标志物。尽管高表达p16（p16^high）细胞在多种与年龄相关的疾病中产生了不利影响，但也有研究表明，它们在伤口愈合过程中能发挥积极作用。然而，衰老细胞的显著异质性表明，p16^high细胞可能仅是衰老细胞群体的一部分，而p21^high细胞对伤口愈合的具体影响仍不明确。

美国康涅狄格大学徐铭课题组之前报道了一种新型的p21-Cre转基因小鼠模型，该模型用于追踪和调控体内的p21^high衰老细胞。研究发现，在自然衰老和肥胖模型小鼠的多种组织中均存在p21^high细胞，且清除这些细胞能够延长寿命并改善多种与年龄及肥胖相关的健康问题（详见BioArt报道：Cell Metabolism | 徐铭团队报道二型糖尿病治疗新策略；专家点评Cell Metab | “长生不老”新希望: 徐铭团队发现清除p21high衰老细胞延长健康寿命）。p21^high细胞展现出几个关键的衰老细胞特征，并且在不同情况下与p16^high细胞存在显著差异，这表明其在急性皮肤伤口愈合过程中可能发挥独特的作用。

2024年11月13日，美国康涅狄格大学衰老研究中心徐铭课题组在Nature Aging杂志在线发表了题为Clearance of p21-highly-expressing senescent cells accelerates cutaneous wound healing 的研究论文。该研究观察到p21^high衰老细胞在皮肤损伤的过程中不断积累。值得一提的是，与去除 p16^high 衰老细胞的效果截然相反，清除p21^high衰老细胞能够显著加速皮肤伤口的愈合，特别是在愈合的早中期阶段。

研究团队选取8-12周的年轻小鼠，在其背部制造全层切除伤口，通过单细胞空间成像平台Xenium分析了第6天的伤口组织，并用 tdTomato 转录本精确识别了 p21^high 细胞。分析结果表明，p21^high细胞主要集中在伤口边缘和肉芽组织，由具有促炎特性的成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞组成。促进伤口愈合的基因（如 Serpina3n14 和 Ccl615）在 p21high成纤维细胞中下调，而与延迟伤口愈合相关的基因（包括 S100a416、Cav117、Sdc118）在 p21high 细胞中上调。此外，p16 表达在 p21^high 和非p21^high 细胞之间没有显著差异，进一步强调了 p21^high 细胞和 p16^high 细胞之间的区别。

在验证了p21^high 细胞在伤口愈合的过程中贡献的必要性之后，研究团队继续探讨清除p21^high细胞对伤口愈合动力学的影响。结果表明，清除p21^high衰老细胞后的小鼠在创伤 1-8 天后，伤口愈合明显加快。值得注意的是，加速伤口愈合仅见于雌性小鼠，而清除p21^high衰老细胞的雄性小鼠的伤口愈合率与未清除的雄性小鼠相似，这一发现表明 p21^high 细胞对伤口愈合的影响可能存在性别差异。

这项研究表明，p21^high细胞在皮肤愈合过程中起到了阻碍作用，其清除有助于加快伤口愈合。这一发现为今后开发针对衰老细胞的治疗手段，尤其是针对p21^high细胞的药物提供了新的思路，并为更广泛的衰老相关疾病的研究提供了参考。此外，本研究提供了强有力的证据，表明衰老细胞的异质性可能远超出我们最初的预期，不同类型的衰老细胞群体可能在多种生理或病理状态中发挥各自不同的作用。因此，全面评估针对衰老细胞的抗衰老药物在包括伤口愈合等多种生理或病理条件下的影响显得尤为重要。

美国康涅狄格大学衰老研究中心徐铭教授为本文通讯作者，博士研究生Nathan Gasek、博士后闫鹏一和博士研究生朱俊谕为该论文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00755-4

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