未来姿势|完全新辅助治疗：局部进展期直肠癌治疗模式的改变

过去20年里，虽然结直肠癌总发病率下降，但＜50岁患者发病率上升，直肠癌每年增加3.9%。手术仍是局部进展期直肠癌（LARC）治愈的基石，NCCN指南推荐新辅助化放疗（NA-CRT）+TME+化疗（CTX，多术后应用）三联治疗，使直肠癌局部复发率（LRR）由25%降至＜5-10%，但预期5年远处复发率35%成为首要死因，因此有必要优化现有标准治疗、改善结果。图1展示了近30年LARC的治疗进展，这些进展促进了革新性想法，使未来治疗可能更精细。

图1直肠癌治疗进展里程碑

LARC的化放疗（CRT）已建立几十年，但化疗选择与使用顺序依然是研究热点。CRT治疗LARC获益最初只见于术后，二项地标式研究证实辅助CRT明显减低LRR，德国直肠癌研究组的CAO/ARO/AIO 94研究首次将NA-CRT纳入LARC治疗模式，与CRT辅助治疗相比，降低5年和10年盆腔复发，但DFS和OS无差别，接受NA-CRT患者较少出现≥3级副反应和长期毒性，因此建立了NA-CRT在II/III期直肠癌的现代标准。

标准NA-CRT模式存在是短程（SC）还是长程（LC）的争论。许多国家采纳SC-RT作为新辅助治疗标准，3个RCTs证实可切除LARC在SC-RT和LC-RT治疗后手术治疗，肿瘤学结果相似。最近有调查显示多数放疗医师认为LC-RT优于SC-RT，未来有必要更长随访以进一步明确SC-RT优势，如更低花费、更加便利、更少的急性毒性等。

新辅助治疗后肿瘤的临床和病理反应是LARC的预后指标，不同方法的反应评价存在差别。相对于局部复发，远处转移与生存更相关，因此DFS和OS作为临床研究终点是恰当的，不过这些长期结果通常需要数年监控后才能分析，因此需要与长期结果相关的短期结果作为代替以快速评估某种假说或是临床进展。以下将讨论支持肿瘤新辅助治疗后的反应作为侯选研究终点的证据。

标准化组织病理学评估可以报告切缘情况、淋巴结侵犯程度并明确病理分期，新辅助治疗后pCR可作为预测局部控制的代替，但不适合作为长期生存结果的代替。肿瘤退缩分级（TRG）也是评估肿瘤退缩程度，没有纳入淋巴结评估，且重复性很差。Valentini诺默图可以评估个体患者的LR风险、远处转移和OS ，但临床应用尚不广泛。

新辅助直肠（NAR）评分可作为临床研究中的短期评估代替指标，NAR评分是连续变量，包括pN和肿瘤降期，结合了相对权重以保证NAR评分标准化。NSABP R-04研究中采用NAR评分作为侯选研究终点，结果显示与OS密切相关，较pCR能更好预测OS。最近NCI已同意NAR评分作为II期直肠癌临床研究评估新辅助治疗的替代研究终点。

由于病理评估需要手术才能进行，因此精确的、可重复的、非侵袭方法评估肿瘤对新辅助治疗的反应仍很重要。采用影像学评估肿瘤退缩、预测pCR是研究中的活跃领域，解剖影像和功能影像的作用均需探讨。

LARC的图像重分期能改变15%患者的后续治疗，盆腔MRI和EUS是最常用的分期手段。有研究比较了MRI、EUS和CT预测肿瘤完全反应、环周切缘阳性（CRM+）和淋巴结转移的能力，结果三种检查能更好的排除pCR，而不是证实pCR，能更好的排除CRM+，而不是证实CRM-，而且三种方法均不足以排除N+疾病，假阴性率太高会影响手术治疗决定。

DWI是功能性MRI，能区分肿瘤、放疗诱导的纤维化、炎症和正常组织，改善活肿瘤细胞诊断的精确性。DWI虽然预测pCR上优于传统MRI，但其敏感性仅为52%-98%，限制了其临床应用，而且DWI对区分粘液性直肠癌是否获完全反应的能力不足。

PET-CT也用于鉴别NA-CRT的治疗反应，但研究结果相差较大，有系统综述显示PET判断的cCR对pCR的阳性预测值仅有39%，PET的其它限制还包括不能有效评估区域淋巴结受累、区分残留疾病和粘膜生理性摄取。不过有研究显示基线和6周或12周时PET-CT的SUVmax减少超过67%或76%时与完全缓解明显相关。

LARC新辅助治疗后再分期仍是研究重点，影像学评估结果有可能成为pCR的代替研究终点，目前研究正在努力将检测技术、图像方法学和结果分析标准化，以供统一应用。

CTX在直肠癌的作用有二方面：增加放疗作用，消灭循环中的微转移、减少疾病进展和远处器官累及、延长DFS和OS。

CAO/ARO/AIO-94研究确立了5-FU为经典CRT用药，后续研究证实卡培他滨可替代5-FU，CRT中加入奥沙利铂进一步增效的研究失败，其它与CRT联用的增效药物有伊立替康、EGFR抑制剂和抗VEGF药物，疗效和安全性均需进一步研究。

现有指南共识推荐无论手术病理如何，接受了NA-CRT和手术的患者术后进行4个月的含氟脲嘧啶的辅助CTX。这一推荐源于结肠癌辅助化疗获益的外推，直接证据有限，且生存结果很不一致。目前只有4项随机研究探讨了NA-CRT后辅助CTX的有效性，meta分析显示含5-FU的CTX并不改善远处复发、OS和DFS，不过亚组分析显示可改善近端肿瘤（肛缘上10-15厘米）的DFS和远处转移。

一些潜在因素对上述结果可能有影响，包括术后CTX依从性差，因此尝试去除偏倚重新分析，结果25–30%的患者本应化疗却没有化疗，使用化疗时5-FU剂量较辅助性结肠癌剂量减少30%。其它影响因素还包括术后化疗周期减少，手术和开始辅助CTX的间隔延长，最长达术后12周，而每延迟辅助化疗4周可导致死亡率增加14%。

最近XU的分析显示NA-CRT和TME后辅助性CTX能改善所有分期直肠癌的OS，最大生存获益是pCR患者，但只有32%适合辅助CTX的患者接受了治疗，老龄和并发症对辅助治疗影响最大，因此应加强康复和体力状态改善以增加治疗依从性。目前指南仍推荐接受过NA-CTX的患者接受4个月CTX，不过合理的CTX顺序是目前研究热点。

鉴于术后辅助CTX的弊病，进一步优化三联治疗的方法就是将全身CTX放在传统NA-CRT之后或之前，这样不但可以尽早消灭微转移，还可改善治疗耐受性，确保术前进行有效的治疗，这种完全新辅助治疗（TNT）还可能改善肿瘤治疗反应，潜在增加扩约肌保留手术机会，保证计划中的CTX术前完成以克服术后化疗的依从性差。

历来很少关注CRT前的NA-CTX，这种模式会延迟治愈性手术时间，从生物学角度看可能会加速肿瘤细胞生长、形成放疗耐药克隆，而且临床上肺癌、头颈癌和肛管癌的新辅助CTX均不能改善局部控制和生存。不过有文献显示LARC采用NA-CTX不但安全，而且能保证患者CTX的依从性，不影响CRT，不增加术后并发症，甚至会增加影像学治疗反应率及５年PFS和OS率，cCR率与长生存相关。

累积证据显示NA-CTX安全可行，因此NCCN指南支持其应用，这对大块型LARC可能尤其重要。NRG的“TNT研究”系列能同时比较多种新辅助治疗假说，目前正在招募，采用NAR评分做为研究终点，期待研究结果的问世。

NA-CRT可改善LRR率，但很难影响OS。由于标准化TME可减低LRR，为避免盆腔放疗后的长短期毒性，部分患者可选择性省略RT。近端肿瘤更多机会获得CRM-，如果此类肿瘤化疗敏感，单独NA-CTX即可获得充足的临床反应和病理反应，而且更早使用全身CTX能减少远处复发、改善生存。影像学上显示25%-70%的肿瘤可降期，5年DFS和OS可接受，局部控制率并未受影响，LRR 波动于0-12%。

最大的NA-CTX的随机研究最近报告了前期结果，这项3臂研究纳入495例LARC患者，随机分入NA-CRT+LV-5FU，NA-CRT+mFOLFOX6或单独mFOLFOX6。初步分析显示FOLFOX/NA-CRT组的降期率和pCR最高，单独CTX的pCR率差于CRT联合组，但较少治疗相关毒性和围手术期并发症，三组降期率相似，最终结果仍需等待。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行了普危患者选择性应用NA-CRT的研究，所有患者均接受标准NA-CTX治疗（mFOLFOX6+贝伐单抗），获得客观和充分临床反应者立即TME切除，疾病稳定或进展者给予5FU-NA-CRT。32例患者完成化疗直接手术，2例因心脏毒性行NA-CRT，结果CRM-率100%，pCR 25%，4年局部控制率100%，DFS84%。

鉴于上述结果发起了PROSPECT研究，拟明确是否NA-CTX 可使部分患者免于盆腔放疗，同时不影响局部控制和R0切除。此外需要其它研究回答的问题包括：NA-CTX的最佳持续时间、评估治疗反应的最佳模式、加入靶向治疗是否增加临床有效性。

TNT 包括化疗和CRT，患者有机会获得临床完全缓解（cCR），cCR指非手术治疗后无肿瘤残留，由体检、影像和内镜检查共同确定。一部分cCR患者会获得pCR，此时再行手术切除无获益，如何精确识别这类患者仍是挑战。虽然现有相关研究规模较小，但也充分显示非手术治疗（NOM）很有前景。

巴西研究比较了NA-CRT后cCR患者与病理证实pCR患者的结果，中位随访57个月，严密随访的cCR组复发率7%，均有机会进行挽救性切除，DFS和OS与直接手术患者相似，进一步随访仍在继续。这表明cCR在术后严密随访可作为避免手术的替代方法。

OnCoRe研究评估了129例NA-CRT后cCR患者的手术和非手术结果，3年无造口生存率NOM组更高，二组DFS和OS无差别，其它研究也证实CRT降期至cCR的患者不手术与手术的长期生存相似。虽然不手术组的LR更高，但挽救性手术并不影响扩约肌保留率和功能，同时使部分患者免于造口。今后研究主要是如何改善患者选择、定义非侵袭性评估治疗反应的MRI标准，结合靶向治疗的TNT治疗。

LARC的NA-CRT能改善肿瘤局部结果，不过较高的疾病复发率和死亡率要求对这一标准治疗作出更优调整。未来研究应明确新辅助CTX的作用，明确豁免放疗和手术治疗的标准，实现LARC的个体化治疗策略。

评论：直肠癌所处的特殊位置决定了其治疗必然不同于结肠癌，尤其是局部处理手段。本文详尽论述了新辅助化疗、豁免放疗和豁免手术的新治疗模式，指明了未来一段时间内直肠癌治疗与研究的发展方向。

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