在全球范围内，抗生素耐药性正成为公共卫生领域的一大挑战。随着细菌不断进化，对现有药物的抵抗能力日益增强，导致原本易于治疗的感染变得难以控制。根据最新数据，2021 年全球有超过 110 万人因耐药菌感染而死亡，预计到 2050 年，这一数字可能攀升至 190 万。面对日益严峻的形势，科学家们迫切需要开发具有全新作用机制的抗生素，以应对这些顽固的病原体。
近日，加拿大麦克马斯特大学联合多国团队在 Nature 发表突破性研究“ A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome ”，从土壤微生物中鉴定出一种核糖体靶向 套索肽——Lariocidin（LAR） ，它能与新的核糖体位点结合，抑制翻译延长并诱导错误编码。研究表明，LAR 具有广泛的抗菌活性，可干扰致病性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的生长，并在细菌感染的动物模型中活跃。
这是已知的第一个在核糖体水平上抑制蛋白质合成（翻译）的例子。LAR 的体外研究表明，其对细菌核糖体的抑制比对哺乳动物核糖体的抑制更为特异性。
研究团队通过历时一年的环境微生物筛选，从一名实验室技术人员的花园中采集的土壤样本中分离出一株特殊类芽孢杆菌（ Paenibacillus sp. M2）。该菌株代谢产物在针对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR Acinetobacter baumannii ）的初筛中展现出显著抑菌活性。通过基因组挖掘与代谢组学联用技术，研究人员成功解析其活性成分——一种分子量为 1870.06 Da 的新型套索肽化合物 LAR，这个名字既暗示其套索状结构，也寄托着终结耐药危机的希望（Lariocidin 意为“杀菌套索”）。结构解析显示，LAR 通过 N 端丝氨酸与第 8 位天冬氨酸形成异肽键构成刚性环状核心，C 端 18 个氨基酸残基穿环形成独特套索拓扑结构，这种三维构象赋予其卓越的酶解抗性和热稳定性。
通过异源表达系统验证，研究团队在链霉菌（ Streptomyces lividans ）中成功重构 LAR 生物合成基因簇（lrc），证实其合成途径包含前体肽酶、套索环化酶和 ABC 转运蛋白等关键元件。有趣的是，该基因簇编码的类枯草杆菌蛋白酶 LrcF 可催化 LAR 衍生出双环结构变体 LAR-B，这种自然界罕见的二次环化修饰进一步增强了分子稳定性，为后续结构优化提供了新思路。
图 | LAR 及其合成基因簇
研究通过冷冻电镜与 X 射线晶体学首次揭示 LAR 的作用机制。该分子精确结合于细菌核糖体 30S 亚基头部结构域，与转运 RNA（tRNA）形成稳定复合物。这一作用模式不仅阻止了遗传信息的正确读取，还导致合成出的蛋白质出现错误折叠和蛋白合成缺陷，从而对细菌造成致命打击。值得注意的是，LAR 的结合位点与氨基糖苷类、四环素类等临床常用抗生素无重叠，且其作用靶点在进化中高度保守，这从分子层面解释了其对耐药菌的广谱活性。
图 | 核糖体结合 LAR 和 LAR-B 的结构和电子密度图
在体外实验中，与其他革兰氏阴性菌相比，一些临床分离的鲍曼不动杆菌对 LAR 更敏感。此外，在小鼠感染模型中，接受 LAR 治疗的感染小鼠在 48 小时后存活率达到 100% ，而未接受治疗的对照组在 28 小时内全部死亡。血液细菌负荷检测进一步证实，LAR 有效降低了体内细菌数量，同时未观察到显著的毒性反应。更重要的是，LAR 在细胞实验中 未表现出对人类细胞的毒性 ，这为其进一步的药物开发提供了重要保障。
研究团队目前正致力于 进一步优化 LAR 的结构 ，以提升其药效并降低可能的副作用。通过合理的分子修饰，他们期望增强 LAR 在低剂量下的抑菌能力，并改进其在体内的稳定性和生物利用度。此外，为了确保 LAR 在人体中的安全性，后续研究还将针对药代动力学特性、毒理学风险及耐药性产生的可能性进行深入评估。
LAR 的成功发现再次证明了自然环境中隐藏的巨大药物宝库。研究人员强调，土壤微生物群中仍有大量未被探索的资源，未来通过大规模的环境筛选和现代合成生物学手段，有望进一步挖掘更多具有临床潜力的新型抗菌分子。随着 LAR 进入药物开发的下一阶段，它有望为抗生素耐药性危机提供一条新的解决路径，为全球公共卫生安全贡献重要力量。
参考链接：
1.Jangra, M., Travin, D.Y., Aleksandrova, E.V. et al. A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7
