成年人类心脏跳动大约是在每分钟60-100次，婴幼儿的心脏跳动则为每分钟110-160次。在动物王国中，通常体型越大的动物，心脏跳动次数越低。鲸鱼每分钟心脏跳动次数是10-30次，长颈鹿是40-90次，猫则在150次左右。伊特鲁里亚小鼩鼱的心率为每分钟835次，比人的心率高出12倍多。鼩鼱有记录的最高心率为是每分钟1511次【1-2】。是什么造成了心脏跳动频率在进化上的不同呢？在人类中，心肌疾病会导致心脏失去有效泵血的能力，从而导致心律失常和心脏骤停。肌节蛋白是控制心肌收缩和舒张的结构成分之一，对人体健康至关重要。这些蛋白质已经成为治疗心肌病药物开发新目标，比如一些肌球蛋白调节剂可以增强或者减弱心肌收缩，但是目前尚未达到临床应用的目标。因此，增强心肌松弛、揭开进化上心率发生变化的分子机制可能会为心肌疾病的治疗的提供新的思路。为此，加拿大马尼托巴大学Kevin L.
Campbell研究组与丹麦奥胡斯大学William Joyce研究组（第一作者）、广州大学何锴研究组（第二、第三作者）合作在Science上发文题为Genetic excision of the
regulatory cardiac troponin I extension in high-heart rate mammal clades，发现肌钙蛋白Troponin的假外显子化或可变剪接可能是动物适应高心率的重要分子机制，因此通过反义RNA诱导Troponin基因外显子跳读可能成为心脏疾病治疗的潜在方案。
心脏收缩过程是由钙离子结合到心脏肌钙蛋白Troponin（cTn）所驱动的，cTnC、cTnI以及cTnT亚基形成三聚体，启动肌动蛋白-肌球蛋白连接触发心脏收缩。因此，cTnI蛋白在心肌兴奋-收缩耦合中起着关键作用，其失调或者突变会导致各种心肌病以及与心力衰竭有关。cTnI是不同于肌肉中的肌钙蛋白，其N末端存在一个重要的调控结构域，包含两个丝氨酸磷酸化位点Ser23和Ser24。当Ser23和Ser24未被磷酸化时， cTnI与cTnC的相互作用增加肌肉纤维对Ca2+的敏感性。蛋白激酶PKA磷酸化Ser23/24可以消除cTnI-cTnC之间的相互作用，并减少肌肉纤维对Ca2+的亲和力，这一过程会增强心肌舒张功能，使心脏在高心率下保持快速冲盈的能力。cTnI的N末端序列及磷酸修饰机制，是为了保护心脏避免心动过速的“踩刹车”机制，因此在哺乳动物中高度保守。为了确认cTnI的N末端在高心率物种中是否同样保守，作者们首先收集了鼩鼱科、猬科、鼹科和沟齿鼩科等35种真盲缺目（Eulipotyphlan）物种的cTnI编码基因TNNI3序列。作者们发现高心率的鼩鼱从基因组中删除了外显子3，这一外显子包含87个碱基，编码Ser23/24磷酸化位点（图3）。转录组、western blot以及靶向质谱的试验结果也证实了这一点。这种遗传变异，反而使鼩鼱的cTnI在缺乏肾上腺素刺激的情况下能够放维持较强的舒张功能。有趣的是，cTnI外显子3的假外显子化在鼩鼱的近亲鼹科中独立发生五次。说明在进化选择压力的情况下，不同的哺乳动物会“殊途同归”地选择相同的演化模式。但值得注意的是，与鼩鼱相似，蝙蝠最大心率可以达到每分钟1000次，但是蝙蝠的TNNI3基因N末端仍然是完整的。作者们发现蝙蝠心脏中出现了TNNI3外显子3的可变剪接，同时存在保留外显子3的蛋白全长，以及跳过外显子3的低分子量亚型。这有可能帮助蝙蝠在飞翔中维持较高的心率，而在休眠期间维持较低的心率。TNNI3在人类心脏组织中尚未发现存在可变剪接，却在小型哺乳动物中存在，并且与高心率相关。TNNI3的外显子3跳读，会导致模拟cTnI磷酸化的适应性特征，增强心脏舒张功能。在人类心脏中，舒张性心力衰竭特征是左心室僵硬，因此在舒张之间心脏无法被血液填满，因而无法充分供血。心力衰竭在老年人中非常常见，且患者常常表现出cTnI N末端延伸的Ser23/24磷酸化水平降低，心脏舒张功能障碍导致心脏受损。转基因小鼠中的模拟数据发现cTnI的N末端短截后维持模拟磷酸化状态会改善心脏舒张功能。总的来说，该工作通过分析在进化上TNNI3中外显子3的假基因化和选择性剪接，导致cTnI的N末端维持模拟磷酸化的状态，会帮助鼩鼱和蝙蝠等小型哺乳动物在高心率的情况下维持较强的心脏功能，为治疗慢性心衰和心肌病提供潜在的干预和治疗靶点和方案，提示可通过反义RNA诱导cTnI外显子3跳读的方式改善患者的心脏功能。同期刊发了观点文章题为 Can evolution-based studies inform modern medicine?，提出该工作通过比较基因组学为心肌调节提供了新的机制性线索，为现代药物开发提供了新的思路。广州大学生命科学学院华南生物多样性研究中心何锴教授（第二作者）、研究生张梦蝶（第三作者）及余文华教授团队参与了该项工作。 science.org/doi/10.1126/science.adi8146
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1. M. Vornanen, Am. J. Physiol. 262, R842–R851 (1992).2. K. D. Jürgens, R. Fons, T. Peters, S. Sender, J. Exp. Biol. 199, 2579–2584 (1996).
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