好书推荐 | 《药物合成——路线设计策略和案例解析》

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-01-28 07:30

正文

几千年来，人类在同疾病的斗争中，药物发现和开发经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从原始发现到科学设计的一个漫长的发展历程，积累了极其丰富的药物研究经验。

早期的药物研究以天然药物的发现为主，而化学合成药物的研究到20世纪初才出现。目前药物发现已从最初的“经验设计”时代步入“合理设计”时代。其中，生命科学和计算机及信息技术的发展为新药研发提供了强有力的支撑。

新药研发的流程：

1. 要确证和选择疾病相关的靶标，建立生物活性评价方法。

2. 筛选或者设计与靶标相结合的苗头化合物或者先导化合物。

3. 先导物经优化设计与逐级评价，筛选出高效低毒的候选药物。

4. 临床前研究，主要包括制备工艺、质量标准、药效、毒理和药代等项目。

5. 临床研究，分为四个阶段，完成I期（人体耐受性和药代动力学评价）、II期（治疗作用初步评价）和III期（治疗作用确证）临床试用评价后，提交新药注册申请（new drug application, NDA）,经药政部门审评批准后即可上市。新药上市后需要进行IV期临床评价，经大范围人群验证后，疗效确切、无明显毒副作用的方可转为正式药物。

新药研发是一个高投入、高风险和高回报的过程。在国外需设计合成近万个化合物，才能从中选出约20个进行临床前研究，其中只能有3个左右进入I期临床研究，而最后有望上市的新药只有1个，整个过程通常需要10~12年的时间，耗资约10亿美元。我国创新药物的研究周期一般在10年左右，耗资比国外低得多，但也要数千万元人民币。

药物研发策略：

一是首创类（First-in-Class）药物，针对新靶点全新设计。

二是模仿型（"Me-too"和"Me-better"）药物，基于首创类药物进行结构优化。该类新药研发方法风险小、投资少、周期短、成功率高。

药物结构设计策略包括：靶点结合强度设计、作用靶点选择性设计、提高生物利用度设计、选择性组织分布设计、代谢稳定性设计和代谢激活设计。

药物靶标：主要包括酶、受体、核酸、离子通道、激素和细胞因子等。近年来，蛋白-蛋白相互作用、转录因子、蛋白-DNA相互作用等新靶标也逐渐成为新药研发的热点领域。

药物设计方法和技术：利用生物电子等排、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等方法，结合药物化学经验设计和计算机辅助药物设计技术。

药物合成：

药物合成是新药研发的物质基础。一个完美的药物分子设计方案，最终还是要能够合成出来。如果不能通过化学方法合成得到，那么新药发现也只是纸上谈兵。

药物合成虽然看起来很复杂、也很深奥。但只要掌握了药物合成设计方法和技术，就可以把复杂的目标化合物结构剖析成为简单易得的化学试剂。

药物合成设计的基础就是有机合成反应，可以分为经典有机合成反应和特殊有机合成反应两大类。

1.经典有机合成反应，是药物合成设计的理论基础，大约有 500 多个，可以通过网络和有关书籍获得。

2.特殊有机合成反应，需要实践积累，及时跟踪新的文献进展，或者根据目标分子的合成需求发展新反应。