1.背景介绍
说到邵志敏教授，相信做乳腺癌研究的小伙伴们没有不认识的。最著名的乳腺癌“复旦分型”（FUSCC）就是由邵教授领衔提出的。从2019年全球首绘FUSCC的分子特征开始，以这项工作为核心，邵教授带领团队产出不断，在高水平期刊发表了多项具有重大意义的研究成果，为未来的乳腺癌研究和治疗指明了方向。因此，今天小编就借此机会来系统总结一下截至目前邵教授的重要研究发现。
在这需要说明的一点是，由于邵志敏教授挂名的研究论文实在是太多了，但是其中很多都是合作课题的研究成果。为了方便大家快速了解邵志敏教授最新的科研版图，本次小编只对邵志敏教授作为末尾通讯发表在高水平期刊的18项研究，并且重点介绍12项以构建大型中国乳腺癌病人队列为核心的“研究型科研成果”和简要介绍6项以临床试验为核心的“临床型科研成果”。
2.研究型科研成果汇总
首先介绍的是2019年邵教授团队发表在Cancer Cell上的一篇名为“Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies”的文章，就基于中国人群不同分子特征和治疗靶点，绘制基因图谱，在全球首绘了三阴性乳腺癌“复旦分型”。这篇文章可以说是邵教授团队在构建中国乳腺癌队列（即著名的复旦分型，FUSCC）研究方面的开山之作，此后对FUSCC队列研究的样本量和多组学数据分析（如转录、蛋白、代谢、免疫、微生物、临床病理特征）不断扩大和完善，系统全面地绘制了乳腺癌的分子分型和多组学图谱。
图1. 三阴性乳腺癌的基因组和转录组景观：亚型和治疗策略
研究人员全面分析了465例原发性三阴性乳腺癌（TNBC）队列的临床、基因组和转录组数据，进一步将TNBC分为四种基于转录组的亚型：(1) 管腔雄激素受体 (LAR)、(2) 免疫调节型、(3) 基底样免疫抑制型和 (4) 间充质样型。在每个亚型中确定了假定的治疗靶点或生物标志物。这项研究在当时提供了最大样本量的中国TNBC肿瘤的基因组和转录组图谱（体细胞突变、CNA 和基因表达数据），可以为进一步探索 TNBC 生物学提供重要参考。
随后2020年邵教授团队在Nature Communication上发表了一篇名为“Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing”的文章，进一步报告了对1134例Fudan-BC进行的大规模前瞻性临床测序项目，全面分析了中国乳腺癌的临床和基因组特征。
图2. 通过临床测序表征中国乳腺癌的基因组景观和可操作的突变
研究人员发现，中国和西方患者之间最显着的差异发生在激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌亚型中；以及p53和Hippo 信号通路的突变更为普遍。这是研究人员首次建立了公共数据库（复旦门户）和精准医学知识库，用于数据交换和解读。总的来说，这项研究提出了中国精准肿瘤治疗的领先方法，并揭示了乳腺癌中潜在的可行突变。
2021年发表在Cell Metabolism上的这篇名为“Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets”的文章对前面提到的465例原发性三阴性乳腺癌（TNBC）队列绘制了代谢景观，进一步系统地表征了TNBC的代谢重编程和异质性。
图3. 基于代谢途径的三阴性乳腺癌亚型揭示了潜在的治疗靶点
研究人员将TNBC样本分为三种具有不同代谢特征的异质代谢途径亚型（MPS）： MPS1，脂质代谢上调的脂肪生成亚型；MPS2，碳水化合物和核苷酸代谢上调的糖酵解亚型；MPS3，具有部分通路失调的混合亚型。这三种亚型具有不同的预后、分子亚型分布和基因组改变。总的来说，这项研究证明了TNBC 的代谢异质性，并使针对独特肿瘤代谢特征的个性化疗法的开发成为可能。
此后在2022和2023年，邵教授团队产出不断，利用团队构建的不同分型的中国乳腺癌队列发表了8篇高水平论文。首先介绍的是发表在Cell Metabolism上的这篇名为“The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer”的文章，该研究对一组TNBC患者(n = 360)的转录组学、代谢组学和微生物组数据进行了全面整合分析，深刻揭示了共生微生物群-代谢物-肿瘤免疫微环境串扰在TNBC中的重要意义。
图4. 微生物代谢物三甲胺 N-氧化物促进三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫
研究人员发现来自梭状芽胞杆菌属的相关代谢物三甲胺N-氧化物 (TMAO) 在免疫微环境激活的肿瘤中更为丰富。从机制上讲，TMAO 通过激活内质网应激激酶PERK诱导肿瘤细胞焦亡，从而增强TNBC体内CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。总的来说，这项研究结果微生物代谢物可能代表一种新的治疗策略，以促进TNBC免疫治疗的疗效。
另一篇发表在Cell Reports Medicine上的名为“Radiogenomic analysis reveals tumor heterogeneity of triple-negative breast cancer”的文章则从对比增强磁共振图像中提取定量放射组学特征，构建了乳腺癌放射组学数据集 (n = 860) 和TNBC放射基因组数据集（n = 202），将TNBC与其他乳腺癌亚型区分开来，并进一步区分了TNBC内的分子亚型。
图5. 放射基因组学分析揭示三阴性乳腺癌的肿瘤异质性
研究人员开发并验证了放射组学特征，将TNBC与其他乳腺癌亚型区分开来，并区分 TNBC 内的分子亚型。进一步结合已建立的匹配TNBC的转录组和代谢组数据，研究人员证明瘤周异质性与肿瘤样本中的免疫抑制和脂肪酸合成上调有关。总的来说，这个多组学数据集可作为有用的公共资源，促进TNBC的精确亚型分型，并有助于了解放射组学的生物学意义。
发表在PNAS上的这篇名为“Superenhancer drives a tumor-specific splicing variant of MARCO to promote triple-negative breast cancer progression”的文章则是对来自FUSCC-TNBC（n=360）中的RNA剪接进行了全面的系统分析。
图6. FUSCC-TNBC中RNA剪接的景观
研究人员在这里鉴定了一种具有胶原结构肿瘤特异性转录物的巨噬细胞受体（MARCO-TST），它在TNBC肿瘤细胞中特异性表达并激活缺氧途径。此外， 由于BRD4结合的超级增强子可以驱动 MARCO-TST的转录，应用BET抑制剂导致 MARCO-TST 功能和转录活性持续抑制。这项研究提供了一种潜在的通过抑制MARCO-TST活性缓解TNBC的治疗策略。
2023年1月发表在Cell Metabolism上的这篇名为“Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy”的文章整合了FUSCC-TNBC队列 (n = 465) 的多组学数据来开发铁死亡图谱。
图7. TNBC的铁死亡异质性揭示了一种创新的免疫治疗组合策略
研究人员发现TNBC在铁死亡相关代谢物和代谢途径中具有异质表型。其中，管腔雄激素受体（LAR）亚型的特点是氧化磷脂酰乙醇胺和谷胱甘肽代谢（尤其是 GPX4）上调，这使得可以利用 GPX4 抑制剂诱导铁死亡。将GPX4抑制剂和抗PD1联合用药比单一疗法具有更好的治疗效果。总的来说，本研究是TNBC“复旦分型”研究体系的进一步拓展，针对“复旦分型”目前临床治疗的难点--LAR亚型，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型TNBC患者带来新希望。
2023年8月发表在Nature Communication上的这篇名为“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”的文章新建立了一个由434名中国HER2低表达乳腺癌患者（包括433名女性和1名男性）组成的队列（FUSCC-HER2-low），通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学分析数据，全面揭示了HER2低表达乳腺癌的分子特征、患者间异质性以及种族和民族差异。
图8. FUSCC-HER2-low 乳腺癌队列的设计和分子图谱
研究人员在这项工作中揭示了HER2低表达乳腺癌的异质性，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层，证明了HR分层的关键作用，并进一步更深入地描述了TNBC和腔内乳腺癌中HER2低表达乳腺癌的特征，为未来更精确地治疗HER2低表达乳腺癌提供了强有力的证据。
2023年9月发表在Nature Genetics上的这篇名为“Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer”的文章纳入激素受体（HR）特征，构建了一个由579名HR+/HER2−乳腺癌患者组成的大规模多组学队列，并确定了以下四种分子亚型：典型管腔型、免疫原性型、增殖型和受体酪氨酸型激酶（RTK）驱动型。
图9. HR+/HER2−乳腺癌的综合景观
研究人员发现这四种亚型的肿瘤表现出不同的生物学和临床特征，提示了亚型特异性的治疗策略。例如，RTK驱动的亚型的特点是RTK通路的激活；免疫原性亚型具有丰富的免疫细胞，可以从免疫检查点治疗中受益。此外，研究人员开发了卷积神经网络模型来根据数字病理学区分这些亚型，以实现潜在的临床转化。精细的分子分型提供了对分子异质性的深入了解，并凸显了HR+/HER2−乳腺癌精准治疗的潜力。
2023年10月发表在Nature Communication上的这篇名为“Single-cell morphological and topological atlas reveals the ecosystem diversity of human breast cancer”的文章又新增提出了单细胞形态和拓扑分析（sc-MTOP）的分析方法，构建了一个包含来自637个乳腺癌的全视野数字切片（whole slide images， WSI）的4.1亿个细胞的单细胞图谱。
图10. 单细胞形态和拓扑图谱揭示人类乳腺癌的生态系统多样性
研究人员通过提取单个细胞的核形态和细胞间空间关系的特征来表征肿瘤生态系统，在单细胞水平上揭示了与不同分子特征和患者预后相关的四种乳腺癌生态型。尽管sc-MTOP 框架无法通过分子注释将细胞分类为特定的功能子集，但它能够保留细胞空间信息。此外，sc-MTOP仅需要广泛可用的H&E染色的肿瘤载玻片作为原材料，这有利于其在大型临床队列中的验证和优化，以及以更低的成本在临床实践中的潜在实施。
2023年年底发表在Cell Discovery上的这篇名为“Comprehensive genomic profiling of breast cancers characterizes germline-somatic mutation interactions mediating therapeutic vulnerabilities”的文章则对4079名中国女性（FUSCC-BC）的匹配肿瘤血液样本进行了大规模前瞻性靶向测序，并结合详细的临床注释，绘制了种系和体细胞改变之间的相互作用的图谱。
图11. FUSCC-BC 队列中研究患者和前瞻性测序样本的流程示意图和临床特征
研究人员发现了368个致病性种系变异，并鉴定了5个乳腺癌DNA修复相关基因 (BCDGs ；BRCA1/BRCA2/CHEK2/PALB2/TP53)。此外，研究人员利用多组学队列揭示了出现两个BCDG失活带来的临床受益与基因组不稳定性增加和免疫激活的肿瘤微环境有关。最后，研究人员还建立了一种种族特异性工具（the Chinese BCDG Calculator）来预测 BCDG突变和二次命中状态，以进行遗传评估和治疗决策。总体而言，这项研究利用了中国乳腺癌的大型测序队列，在更广泛的人群中优化了基因组学指导下的DNA损伤靶向治疗和免疫治疗的选择。
前不久，邵教授发表在Nature Cancer上的这篇名为“Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities”的文章整合了一个大型的中国乳腺癌队列（n=773），并命名为Chinese Breast Cancer Genome Atlas（CBCGA），首次系统分析了他们的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、放射组和数字病理学特征。
图12. 中国人群乳腺癌的综合多组学分析揭示了患者分层和治疗脆弱性
在这项研究中，通过与白人乳腺癌相比，研究人员发现亚洲人有更多的AKT1突变、更频繁的ERBB2 扩增和更高蛋白丰度的HER2，因此强调对这些人群进行抗HER2治疗。此外，全面的代谢组学和蛋白质组学分析表明铁死亡是基底样肿瘤的潜在治疗靶点。这项整合多组学的研究为亚洲人群乳腺癌的生物学和种族特异性提供了公共资源和新见解，为进一步精准治疗方法提供了潜力。
3.临床型科研成果汇总
作为一位临床出身的医学专家，邵教授领衔开展了多项临床试验以提高乳腺癌患者的预后，在2023年，邵教授更是荣幸地入选了“最美医生”。学习完邵教授团队截至目前发表的以不断完善乳腺癌-复旦分型为核心的研究型科研成果，接下来我们简要关注一下他的团队这些年发表的以临床试验为核心的研究成果。
最早由邵教授领衔的临床试验可以追溯到2020年发表在Journal of Clinical Oncology的这篇名为“Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial”的文章，评估了在 TNBC 辅助治疗方案中添加卡培他滨的有效性和安全性。
图13. 卡培他滨联合多西紫杉醇和环磷酰胺加表柔比星辅助治疗三阴性乳腺癌
2020年8月邵教授团队在JAMA Oncology上发表了标题为“Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer”的一项3期随机临床试验，该试验又称为PEONY 试验 (NCT02586025)，对在中国9家癌症中心和医院纳入的647名患者进行随访，评估了与标准剂量CEF-T方案（环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶，然后是多西紫杉醇）相比，紫杉醇加卡铂（PCb）的加入对三阴性乳腺癌女性的辅助治疗的受益效果。
图14. 辅助紫杉醇和卡铂对三阴性乳腺癌女性生存的影响
随后在2022年发表在Journal of Clinical Oncology的这篇名为“The safety, tolerability, and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab in patients with locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer”的文章报告了一项二期临床试验，评估了西曲伐替尼（针对TYRO3、AXL、MERTK和VEGF 受体家族的靶向受体TKI）组合的新型无化疗方案的疗效和安全性。
2023年5月邵教授团队在Cell Research上发表了名为“Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial”的文章，报告了一项 II 期伞式临床试验的最终结果，旨在探讨基于亚型分型的策略是否可以改善转移性TNBC患者的预后。
图15. FUTURE试验方案
随后邵教授团队对FUTURE试验进一步优化，开展了名为FUTURE-SUPER的多队列的、随机的对照2期试验，研究成果于2024年2月发表于国际肿瘤学顶级期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），标题为“Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial”，旨在进一步评估了基于亚型的治疗在mTNBC一线治疗中的疗效。其结果显示，与nab-紫杉醇相比，基于亚型的精确治疗可显著延长晚期TNBC一线治疗的无进展生存期（PFS），且毒性可控。
图16. FUTURE-SUPER试验方案
2024年3月，邵教授团队最新报告了前文提到的PEONY试验 (NCT02586025) 的长期疗效（3年和5年）的最终分析，包括辅助治疗期、总体治疗期和无治疗随访期的数据，名为“Neoadjuvant–adjuvant pertuzumab in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the randomized phase III PEONY trial”，这项研究成果发表在Nature Communication上。
图17. PEONY试验方案
4.说在最后
看到这，我们已经把邵志敏教授近些年来以“复旦分型”为核心的主要研究成果和大型临床试验的结果都学习完了。本篇推文可以说是截止到目前对邵志敏教授科研成果进行的最系统、最全面的总结了。
乳腺癌已成为我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率还在快速升高。如今乳腺癌的治疗手段丰富了很多，疗效也获得了很大提升，但当前的治疗水平依然还有很大提升空间。邵志敏教授带领团队，联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院，以及上海市生物医药技术研究院的研究人员大胆假设、小心求证，历时5年终于建立了三阴性乳腺癌“复旦四分型”，并基于上述研究结果，带领复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队开展了多项精准治疗的临床试验。这种基于基础-转化-临床的“分型精准”的治疗策略为更多乳腺癌患者点亮了希望之光！
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