【AACR 2024】亚盛医药三项研究进展亮相2024年美国癌症研究协会年会

当地时间

2024年4月8日（周一）09:00 - 12:30

北京时间

2024年4月9日（周二）00:00 - 03:30

• 琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型（dSDH）肿瘤的主要特点为线粒体SDH复合体（SDH A-D）的四个组成部分中任一部分的双等位失活导致SDHB免疫组化表达缺失。

• SDH缺陷导致的琥珀酸积累在多种肿瘤的形成中起着关键的作用，这些肿瘤包括胃肠间质瘤（GIST）、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、垂体腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。

• dSDH型肿瘤尤其是GIST患者的预后较差，而已获批的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物在这些患者中的疗效有限，这些患者仍存在巨大的未被满足的临床需求。

• 多激酶抑制剂奥雷巴替尼可广泛靶向作用于多种激酶, 并已在一项正在进行的I期临床试验中显示了治疗dSDH型GIST患者的良好疗效。本研究评估了奥雷巴替尼在dSDH型肿瘤细胞和dSDH GIST原代肿瘤细胞的临床前模型中的抗肿瘤活性，并探索了其潜在的作用机制（MOA）。
  

• 奥雷巴替尼在dSDH细胞系体外模型及人源dSDH型原代GIST肿瘤细胞离体模型中显示了更强的抗肿瘤活性。

• 多靶点激酶抑制剂奥雷巴替尼通过调节细胞缺氧、血管生成、细胞凋亡，细胞增殖和细胞存活在内的多个在dSDH型肿瘤的形成中起到关键作用的信号通路发挥抗肿瘤活性。

• 奥雷巴替尼在PC12#5F7（SDHB KD）小鼠异植肿瘤中显示了较其它TKI更强的抗肿瘤活性。对于小鼠肿瘤组织的蛋白印迹分析进一步确认了已在细胞系中观察到的奥雷巴替尼对这些信号通路的调节作用。

• 该研究结果为奥雷巴替尼用于治疗dSDH型肿瘤的临床开发提供了科学依据。
  

当地时间

2024年4月8日（周一）13:30 - 17:00

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2024年4月9日（周二）04:30 - 08:00

• 前列腺癌（PCa）是老年男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺疗法(ADT)联合或不联合雄激素受体(AR)抑制剂被广泛用于晚期前列腺癌的初始治疗。然而，大多数接受 ADT 治疗的患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这些患者迫切需要新型疗法。

• 多梳抑制复合物2（PRC2）失调普遍存在于PCa，并与不良预后相关。PRC2可介导组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3），H3K27me3是抑制基因转录的表观遗传标记物。胚胎外胚层发育（EED）蛋白是PRC2的核心组成部分，通过直接结合H3K27me3对组蛋白甲基转移酶活性至关重要。

• MDM2作为p53的负调节因子，通常在PCa中存在扩增或过度表达，并与较差的临床预后和肿瘤转移相关。

• 该研究旨在评估已进入临床开发阶段的EED抑制剂APG-5918/EEDi-5273联合MDM2选择性抑制剂alrizomadlin (APG-115)在临床前PCa模型中的抗肿瘤活性和分子机制。
  

• 在PCa临床前模型中，APG-5918联合APG-115可协同抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。

• APG-5918联合APG-115在体内可协同增强前列腺癌异种移植瘤模型的抗肿瘤活性。

• 机制上，PD分析结果显示APG-5918下调了致癌的DNA甲基化因子（UHR1和DNMT1）及组蛋白甲基化标记物（H3K27me3）。而APG-115显著下调了UHRF1和DNMT1表达，并上调了p53和p21表达水平。联合用药进一步显著下调了DNMT1、UHRF1、细胞周期通路蛋白（pRb和CDK6）和抗凋亡蛋白MCL-1的表达，并协同增强了细胞凋亡标志物cleaved PARP的表达。

• 该研究成果为APG-5918联合APG-115治疗PCa患者的临床开发提供了科学依据。
  

当地时间

2024年4月9日（周二）09:00 - 12:30

北京时间

2024年4月10日（周三）00:00 - 03:30