什么是IDO抑制剂？

一直以来，科学家们都希望能够利用患者自身强大的免疫系统来对抗癌症，而近年来CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体以及刚刚获批的CAR-T等癌症免疫疗法的成功也验证了这一方法的可行性。 癌症免疫疗法还曾入选2013年Science杂志的年度十大科学突破之首 。IDO抑制剂就是在这波浪潮中出现的，已有数据证明 IDO抑制剂可以显著提高PD-1/PD-L1的疗效 ，而得益于PD-1/PD-L1抗体在免疫治疗方面的良好表现，IDO抑制剂的研发热度也达到了高潮。

吲哚胺2, 3-双加氧酶1(indoleamine 2, 3-dioxygenase 1, IDO 1)是一种含亚铁血红素的蛋白质类酶，可催化L-色氨酸沿着犬尿氨酸途径 (Kynurenine pathway，KP)分解代谢。IDO1作为一种新的免疫检查点，可通过三个方面 诱导T细胞的免疫耐受 ： (1)通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境，使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞。 (2)KP的一些代谢产物会抑制T细胞的功能。 (3)诱导调节性T细胞的扩增，而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。

从晶体结构上来说，IDO1是由 亚铁血红素结构和两个疏水口袋 (Pocket A和Pocket B)组成的。这决定了不同的IDO抑制剂与其作用的机制。

已有研究表明很多 肿瘤组织中过度表达IDO1 ，从而减少了肿瘤微环境中T细胞的浸润，使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。而 IDO抑制剂可以抑制IDO酶的活性，从而增强免疫系统的抗肿瘤能力 。IDO抑制剂通常与免疫治疗 (比如：PD-1 / PD-L1抗体)、放疗或化疗联合施用来抑制肿瘤的生长。

目前，全球众多药企都在加紧进行IDO抑制剂的研发，不过表现最为亮眼的是Incyte和NewLink这两家公司，他们的IDO抑制剂已经处于临床研究阶段，分别是 Incyte的Epacadostat (INCB024360)以及NewLink公司的indoximod和GDC-0919 (NLG-919) 。下面我们来看看这两家旗鼓相当的公司其IDO抑制剂到底有何差异。

IDO抑制剂领域的主要玩家

Incyte凭羟基脒类衍生物称雄一方

2009年，Incyte公司首先通过高通量筛选 (high throughput screening，HTS)获得了一系列N-羟基脒类衍生物，可以竞争性地抑制IDO催化色氨酸的代谢过程。其中，苯环上的间位取代和3、4位的二取代的化合物活性较高。羟基脒上的 氧原子可以与IDO1的血红素亚铁结合 ，而噁二唑环上的氨基取代基可以与亚铁血红素环的丙酸基团形成氢键。接着， Incyte对噁二唑环上的4-氨基进行了修饰 ，在美国申请了相关专利并获得了授权(US8450351B2)。

N-羟基脒类衍生物的化学结构式

US8450351B2保护的部分化合物

2010，Incyte进一步延长了侧链长度，从而获得了在 纳摩尔范围内表现出优异IDO抑制效应的抑制剂，这其中就包括epacadostat 。Epacadostat的结合方式与改进前的化合物的类似，不同的是其噁二唑环上延伸出的侧链与Pocket B形成疏水作用。Incyte对此申请了美国专利并获得了授权 ( US8088803B2 )。Incyte在中国也获得了相应的专利权 ( CN102164902B )。Epacadostat分别与 各大PD-1/PD-L1抗体的巨头们 (Merck、BMS和Genentech)合作进行多项临床试验 。其中与Merck的PD-1单抗perbrolizumab (Keytruda ^® )联用于转移性黑素瘤的治疗项目于2016年6月已经进入 Ⅲ期临床研究阶段 。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，epacadostat能够增强perbrolizumab的抗肿瘤效果。但临床试验中也出现了药物代谢稳定性和剂量限制性毒性的问题。

Epacadostat的化学结构式

US8088803B2的权利要求1

CN102164902B的权利要求1

NewLink以两款IDO抑制剂与之抗衡

NewLink家有两个最具代表性的IDO抑制剂：indoximod和GDC-0919，他们属于不同的种类。

Indoximod是属于色氨酸类似物 ，是最早发现的IDO竞争性抑制剂，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。可能因为色氨酸本身对IDO1的亲和力不高，因此多年来色氨酸类衍生物的抑制活性 停留在微摩尔级 ，而且需要使用较高的给药剂量。今年6月份，NewLink公布Indoximod联合紫杉烷治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果不尽如人意，不过就在9月份，NewLink声称indoximod联合PD-1单抗perbrolizumab (Keytruda ^® )治疗晚期黑色素瘤的 Ⅱ期临床试验获得了61%的总体响应率 ，并预计很快将开展Ⅲ期临床试验。这势必将加剧Incyte与NewLink之间的竞争。

Indoximod的化学结构式

GDC-0919是NewLink家新开发的IDO抑制剂，是一种苯基咪唑类衍生物 ，属于非竞争性抑制剂。但其结构未公开，可能是化合物3的类似物。苯基咪唑类衍生物是在一种血红素结合剂4-苯基咪唑 (4-Phenylimidazole，4PI)的基础上研发而成，4PI咪唑环的亚氨基氮原子与IDO1的血红素亚铁形成配位键，苯基伸入Pocket A，并与其中的Phe163形成π-π堆积作用，化合物与Pocket B并没有任何相互作用。之后， NewLink与Lankenau医学研究所合作研发了一系列4PI的衍生物2并于2009年在美国递交了专利申请并获得授权 (US8748469B2) 。通过构效关系 (structure-activity relationships，SAR)数据发现，在苯环的2位引入羟基或在2、3或4位引入硫醇可以提高4PI对IDO的抑制能力。2012年，NewLink获得了基于 稠合苯基咪唑 的一系列专利化合物 (US9260434B2)，稠合苯基咪唑类化合物对IDO1的抑制作用可以 达到纳摩尔水平，其中比较具有代表性的是化合物3 。最新的构效关系数据显示，化合物3上的 羟基是结合IDO1的活性位点 。NewLink对此类化合物也在中国申请了专利并获得了授权 ( CN103547579B )。2014年10月，NewLink将GDC-0919的开发权许可给Genentech公司，分别以单药或与PD-L1抗体atezolizumab (Tecentriq ^® )联用形式用于复发性和进行性实体瘤的治疗，正处于临床Ⅰ期研究阶段。不过今年6月份， Genentech将GDC-0919的开发权归还给了NewLink，但双方仍将继续合作开发下一代IDO抑制剂 。

4-苯基咪唑类衍生物的化学结构式，分别为4PI (1)、4PI的衍生物 (2)和GDC-0919的类似物 (3)

CN103547579B的权利要求1

中国IDO抑制剂的研发

说起国内IDO抑制剂的研发就不得不提一下之前复旦大学与美国HUYA (沪亚)以及信达生物与中科院上海有机所之间的两个合作交易。

复旦团队以色胺酮衍生物获得盟友信任

复旦大学杨青教授自2006年起开始研究IDO抑制剂的结构筛选及其对不同疾病模型的药效学机制等，并建立了国内首个IDO1抑制剂筛选平台。目前已经申请了多项IDO1抑制剂相关的中国专利及一篇PCT专利，部分中国专利已获得授权。比如：CN103070868B的权利要求1保护一种含NH-1,2,3-三氮唑结构的具体化合物，并没有涉及不同的取代基，竞争对手可能较容易进行规避设计。实施例中还披露该化合物对IDO1的抑制活性为微摩尔级。然后，杨青等人又以 色胺酮 (吲哚喹唑啉类生物碱)为结构骨架 ，改善了其溶解性能和药理活性并获得了专利授权 (CN103570727B，申请号CN2013105605720)。 CN103570727B 涉及一种N-苄基色胺酮衍生物，权利要求1涵盖了不同种类的取代基。实施例中披露N-苄基色胺酮衍生物对IDO1的抑制活性达到了 纳摩尔级 。2014年，申请人又递交了针对N-苄基色胺酮衍生物的PCT专利申请 (WO2015070766A1)，要求了CN2013105605720的优先权，权利要求1进一步拓展了N-苄基色胺酮衍生物的取代基种类。由此可以推测， 美国HUYA感兴趣的应当是IDO抑制活性更高的N-苄基色胺酮衍生物 。

CN103070868B的权利要求1

CN103570727B的权利要求1