doi.org/10.1038/s41591-024-02964-1
这是4个月前发表的论文，最著名的作者之一是Dr. Georg Schett。用已经上市的
CD19/CD3 的双特异性抗体
（贝林妥欧单抗），以同情用药的方式，治疗了6例难治性类风湿性关节炎患者，取得了良好的临床疗效和可管理的安全性。具体结果，多篇自媒体已经从不同角度解读，在此不再赘述。
假期翻看文献，试图比较单抗、BiTE和CART对自身免疫性疾病的治疗效果和安全性。对这篇论著中的讨论部分，很感兴趣，摘录出来分享如下：
贝林妥欧单抗（
Blinatumomab）
于2020年12月正式获批在中国上市。可用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2022年4月29日，贝林妥欧单抗新增适应症获批，可用于治疗成人及儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
Blinatumomab
通过CD3 T细胞的作用，能够有效杀伤CD19 B细胞
，对B细胞群体产生了显著影响。它导致
记忆B细胞耗竭
，并使未发生类转换的
初始B细胞得以富集
，这一情况与CD19 CAR-T 细胞疗法后的状况类似。正因如此，blinatumomab 具备缓解自身免疫性疾病的能力，例如类风湿性关节炎（RA），这一点可从RA相关自身抗体的减少以及炎症的减轻中得到证实。
在滑膜组织中，成功观察到了B细胞的耗竭现象，然而，这一结果并非总能通过常规的抗CD20抗体（如利妥昔单抗）治疗来实现。所以，
BiTEs有可能从根本上阻断 RA等疾病中B细胞介导的自身免疫反应
，尤其是对于那些对传统治疗高度耐药的患者而言。RA的治疗耐药性原因纷繁复杂。部分患者（但并非全部）呈现出活跃的炎症反应，现有的免疫调节药物难以轻易消除这种炎症。这些患者的炎症驱动因素尚未完全明确，但适应性免疫系统的持续激活以及致病性B细胞和浆母细胞的形成，很可能促成了这种多药耐药性。尽管已经开发出类似阿巴西普（阻断共刺激）和利妥昔单抗（耗竭B细胞）等药物来针对RA中的适应性免疫系统失调，然而，这些药物并非总能充分控制疾病进程。例如，
利妥昔单抗在RA患者的组织中无法充分耗竭B细胞
，因此在耐药性RA中的疗效有限。所以，可能需要一种更为有效的B细胞耗竭方式来应对药物耐药的自身免疫性疾病。
这一理念得到了来自CD19 CAR-T细胞数据的支持，后者几乎能够从体内消除所有B细胞，并能在多种自身免疫性疾病中诱导持续的无药缓解
。不过，迄今为止，CAR-T细胞耗竭B细胞的疗法尚未应用于RA。相比之下，
BiTEs 通过结合广泛表达CD19的各种B细胞，包括浆母细胞
，并借助吸引T细胞作为细胞毒性效应器来增强杀伤作用，提供了一种精妙的方法来深度耗竭B细胞。实际上，blinatumomab不仅耗竭了RA患者的B细胞，还通过吸引循环中的T细胞（特别是 CD8+T 细胞）发挥了连接作用。B细胞耗竭与T细胞连接的功能以及临床疗效，均在先前对利妥昔单抗无效的RA患者中得到了验证，这表明
BiTEs能够克服传统 B细胞耗竭疗法的局限性
。
此外，类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）的大幅下降，以及免疫球蛋白水平的适度但持续降低，表明抗体产生细胞（即 CD19+浆母细胞）也是blinatumomab的作用靶点。尽管用于类风湿性关节炎（RA）和其他自身免疫性疾病的 BiTE
靶向抗原的理想组合尚未确定，但CD19由于在广泛的B细胞类型中表达（包括产生自身抗体的浆母细胞）而具有优势。CD20是另一种可供选择的靶向抗原，目前已有BiTEs（如 mosunetuzumab 和 epcoritamab）靶向CD20，并用于淋巴瘤的治疗。然而，
CD20不在浆母细胞中表达
，
所以 CD20xCD3 BiTEs不会直接影响产生自身抗体的细胞
。目前尚不清楚这些靶向表达的差异是否重要，或者是否可以通过全面的B细胞深度耗竭来加以克服。此外，考虑到浆细胞在RA及其他自身免疫性疾病中的作用，靶向浆细胞的BiTEs（例如通过识别B细胞成熟抗原BCMAxCD3）或许会成为治疗难治性自身免疫性疾病的有趣工具。目前，这类 BCMAxCD3 BiTEs（如teclistamab和elranatamab）已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
Blinatumomab在相对较低的剂量下就显示出了临床效果。值得注意的是，研究中患者使用的blinatumomab剂量处于微克水平，比类风湿性关节炎（RA）中通常使用的其他蛋白质类治疗药物（如 TNF 抑制剂、利妥昔单抗和阿巴西普）的剂量低 1000倍以上。这一观察结果表明BiTEs在RA治疗中的高效性。鉴于blinatumomab 在癌症患者中使用的剂量更高、治疗时间更长，本研究中RA患者的治疗效果可能仍不够理想。
更高剂量的blinatumomab可能导致更持久的B细胞耗竭，进而有可能更深入地根除致病性B细胞并消除RA特异性自身免疫反应。然而，副作用如细胞因子释放可能与剂量相关。
