研究人员发现常见心力衰竭药物新机制的潜在功效

β受体阻断剂在心力衰竭的治疗领域扮演着非常重要的角色，它可以预防儿茶酚胺类物质对心脏的轰击，例如肾上腺素和去甲肾上腺素对心脏的过度激发和压迫。但不是所有的病人都对β受体阻断剂药物有回应，具体原因不明。目前，天普大学路易斯卡兹医学院（LKSOM）的研究人员在一项新的工作中发现，β-肾上腺素能受体3（β3AR）-一个新的β阻断剂靶标-它的机能紊乱会导致心肌保护磷脂的相应降低。

鞘氨醇1-磷酸（S1P），作为心肌保护分子阻止了心脏细胞在心脏病发作和心力衰竭等事件后死亡。“心力衰竭事件中，S1P的水平越高，恢复结果也越好。” Walter J. Koch博士解释到。Walter J. Koch博士是心血管医学主席，路易斯卡兹医学院药理学教授兼主任,转化医学中心主任，同时也是此次最新研究的主要研究者。

据Koch博士讲，β阻断剂药物通过减弱过度活跃的β-肾上腺素能受体信号来提高S1P水平，大部分此类药物都能选择性的作用于β1ARs。“但是，这类药物也能对β3AR产生相似的作用，使β3AR激活。我们的新研究发现，当β3AR功能紊乱后，S1P的保护作用就丧失了。” Koch博士说到。

新的研究成果发表在7月3日《美国心脏病学会学报》在线刊物上。

“我们的团队花了超过十年的时间研究β受体阻断剂的机制，我们知道一种被称为GRK2的激酶，它是β-肾上腺素能受体活性的下游，负责下游调节（降低产生）S1P1受体1（S1PR1），S1PR1在心脏保护信号中起作用。我们也在大鼠中证明了通过基因疗法恢复S1PR1，能够纠正心力衰竭。”Alessandro Cannavo博士解释到，天普大学路易斯卡兹医学院转化医学中心和药理学院的研究员，也是本次研究报告的主要作者。

在他们的这项新研究中，Koch博士及其同事深入研究了心力衰竭中驱动S1PR1下调的机制，以及美托洛尔（一种常用的β受体阻断剂药物）对S1P的作用。暴露于异丙肾上腺素的细胞试验（模拟心力衰竭条件）显示美托洛尔治疗阻止了S1PR1下调。显微研究揭示了异丙肾上腺素触发了S1PR1内在化，受体活性从细胞表面退回到细胞内部，而美托洛尔产生相反的作用。

研究人员进一步在小鼠试验中证明了用美托洛尔或S1P治疗有效的停止了心脏病发作后的心力衰竭进程。为了证明这些效果是否与β3AR相关，Koch博士团队采用β3AR敲除小鼠进行了一系列的相关试验。尽管应用了美托洛尔，β3AR敲除的小鼠S1P水平依然低下。此外，由于β3AR缺失，美托洛尔无法改善心脏病发作后的心脏损伤，然而，在β3AR正常表达的小鼠身上，美托洛尔可以提高心脏病发后的心脏功能。

分析了服用β1AR阻断剂心力衰竭患者样本也证实了临床发现的这种关联。相比较未接受β1AR阻断剂治疗的患者，治疗后患者的S1P水平显著提高。